泊沙康唑重要中间体及其衍生物的合成
发布时间：2021-01-18 15:12
为了应对日益严重的耐药性问题以及毒副作用等问题,近年来抗真菌药物的发展日益得到人们的重视。其中三唑类抗真菌药物自从应用于临床以来,一直是世界各国研究的热点。泊沙康唑作为第二代三唑类抗真菌药物的代表,拥有效率高、毒副作用较低和抗菌谱广等优点,其重要中间体的合成以及衍生物的研发已成为当今研究的热点。本文在现有文献的基础上,以4-氯硝基苯、二乙醇胺、二氯亚砜以及对甲氧基苯胺等为主要原料,通过亲核取代反应合成了N,N-二（2-羟乙基）-4硝基苯胺、N,N-二（氯乙基）-4硝基苯胺及泊沙康唑关键中间体1-（4-甲氧基苯基）-4-（4-硝基苯基）哌嗪;利用硝基还原反应将泊沙康唑重要中间体1-（4-甲氧基苯基）-4-（4-硝基苯基）哌嗪转化为泊沙康唑重要的中间体1-4（甲氧基苯基）-4-（4-氨基苯基）哌嗪;对各步合成反应工艺条件进行了优化研究,使反应条件相对温和、各步产物收率明显提高。在获得泊沙康唑重要中间体1-4（甲氧基苯基）-4-（4-氨基苯基）哌嗪基础上,分别与2-三氟甲基吡咯烷、二异丁胺、3-甲醇哌啶、2,6-二甲基吗啉以及4-乙氨基哌啶五种胺反应获得了五种新的泊沙康唑氨基脲类衍生物;此外...
【文章来源】：长安大学陕西省 211工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：55 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
反应时间对目标产物收率的影响
图 2.10 反应温度对目标产物收率的影响Fig2.10 Effect of reaction temperature on target product yield 2.10 可以看出，在 90℃至 140℃的温度区间内，目标产物的收率呈现出先趋势，且在 117℃是目标产物的收率达到最大。温度低于 117℃，目标产物度的升高而升高，原因是温度偏低导致反应速度降低，升温有利于反应快高于 117℃，目标产物收率呈现出下降趋势，原因是高温会致使 4-氯硝基导致收率降低。综上所述，反应的最佳温度为 117℃。物料配比对目标产物收率的影响研究素实验对反应条件进行分析,物料配比对目标产物收率的影响虽不如反应度那么显著，但合适的物料配比可以使目标产物的收率最大化。在反应温反应时间为 6h 的条件下，4-氯硝基苯、二乙醇胺、N,N-二异丙基乙胺的不产物收率的影响如表 2.7 所示。
:1.30 6 117 65:1.40 6 117 71:1.50 6 117 75:1.60 6 117 73看出，随着二乙醇胺和 N,N-二异丙基乙胺配比的提高，目标产物断升高的。在物料配比为 4-氯硝基苯：二乙醇胺：N,N-二异50 时，目标产物的收率达到最大值。综上所述，物料配比为 4-氯,N-二异丙基乙胺=1.00:1.25:1.50 时最合适。氧基苯基）-4-（4-硝基苯基）哌嗪的合成工艺优化研究间对目标产物收率的影响研究素实验对反应条件进行分析，反应时间对目标化合物产率的影响料配比为 N,N-二（2-氯乙基）-4-硝基苯胺：对甲氧基苯胺：N,N0:1.50 的条件下，不同时间对目标产物收率的影响如图 2.11 所示
【参考文献】：
期刊论文
[1]泊沙康唑（API）生产化工艺研究及杂质谱分析[J]. 郭彦飞,蓸卫,包玉盛,刘婷婷. 山东化工. 2018(23)
[2]抗真菌药物及其耐药机制研究进展[J]. 王光裕,杨英,车宝泉,李文东,王升启. 生物技术通讯. 2018(06)
[3]三唑类抗真菌新药泊沙康唑和伏立康唑简介[J]. 刘洁,胡小平,刘伟. 菌物学报. 2018(10)
[4]泊沙康唑一级预防造血干细胞移植患者侵袭性真菌病的效果及安全性评估[J]. 吴亚妹,曹永彬,李晓红,徐丽昕,闫蓓,李松威,汪海涛,高亚会,张甜甜,张雅茜,王丽,吴晓雄. 中国实验血液学杂志. 2017(03)
[5]泊沙康唑防治侵袭性肺部真菌感染的机制与临床研究进展[J]. 唐德祝,彭丽. 中国药房. 2017(10)
[6]评价泊沙康唑预防血液系统疾病患者粒细胞缺乏期侵袭性真菌病的效果[J]. 徐宵寒,张路,段明辉. 中国感染控制杂志. 2017(01)
[7]真菌对唑类抗真菌药物的耐受机制[J]. 胡成成,孙宪昀,陈曦,李少杰. 菌物学报. 2015(05)
[8]抗真菌药物的发展态势分析[J]. 范月蕾,王恒哲,杨露,毛开云. 生物产业技术. 2015(02)
[9]泊沙康唑预防和治疗侵袭性真菌感染的进展[J]. 李念夷,王小钦. 中国新药杂志. 2014(23)
[10]泊沙康唑重要中间体的合成与表征[J]. 闫新创,陈平,贺敏,王旭恒. 广州化工. 2013(10)
硕士论文
[1]芳胺氮芥类衍生物的合成研究[D]. 李发明.长安大学 2016
本文编号：2985167
【文章来源】：长安大学陕西省 211工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：55 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
反应时间对目标产物收率的影响
图 2.10 反应温度对目标产物收率的影响Fig2.10 Effect of reaction temperature on target product yield 2.10 可以看出，在 90℃至 140℃的温度区间内，目标产物的收率呈现出先趋势，且在 117℃是目标产物的收率达到最大。温度低于 117℃，目标产物度的升高而升高，原因是温度偏低导致反应速度降低，升温有利于反应快高于 117℃，目标产物收率呈现出下降趋势，原因是高温会致使 4-氯硝基导致收率降低。综上所述，反应的最佳温度为 117℃。物料配比对目标产物收率的影响研究素实验对反应条件进行分析,物料配比对目标产物收率的影响虽不如反应度那么显著，但合适的物料配比可以使目标产物的收率最大化。在反应温反应时间为 6h 的条件下，4-氯硝基苯、二乙醇胺、N,N-二异丙基乙胺的不产物收率的影响如表 2.7 所示。
:1.30 6 117 65:1.40 6 117 71:1.50 6 117 75:1.60 6 117 73看出，随着二乙醇胺和 N,N-二异丙基乙胺配比的提高，目标产物断升高的。在物料配比为 4-氯硝基苯：二乙醇胺：N,N-二异50 时，目标产物的收率达到最大值。综上所述，物料配比为 4-氯,N-二异丙基乙胺=1.00:1.25:1.50 时最合适。氧基苯基）-4-（4-硝基苯基）哌嗪的合成工艺优化研究间对目标产物收率的影响研究素实验对反应条件进行分析，反应时间对目标化合物产率的影响料配比为 N,N-二（2-氯乙基）-4-硝基苯胺：对甲氧基苯胺：N,N0:1.50 的条件下，不同时间对目标产物收率的影响如图 2.11 所示
【参考文献】：
期刊论文
[1]泊沙康唑（API）生产化工艺研究及杂质谱分析[J]. 郭彦飞,蓸卫,包玉盛,刘婷婷. 山东化工. 2018(23)
[2]抗真菌药物及其耐药机制研究进展[J]. 王光裕,杨英,车宝泉,李文东,王升启. 生物技术通讯. 2018(06)
[3]三唑类抗真菌新药泊沙康唑和伏立康唑简介[J]. 刘洁,胡小平,刘伟. 菌物学报. 2018(10)
[4]泊沙康唑一级预防造血干细胞移植患者侵袭性真菌病的效果及安全性评估[J]. 吴亚妹,曹永彬,李晓红,徐丽昕,闫蓓,李松威,汪海涛,高亚会,张甜甜,张雅茜,王丽,吴晓雄. 中国实验血液学杂志. 2017(03)
[5]泊沙康唑防治侵袭性肺部真菌感染的机制与临床研究进展[J]. 唐德祝,彭丽. 中国药房. 2017(10)
[6]评价泊沙康唑预防血液系统疾病患者粒细胞缺乏期侵袭性真菌病的效果[J]. 徐宵寒,张路,段明辉. 中国感染控制杂志. 2017(01)
[7]真菌对唑类抗真菌药物的耐受机制[J]. 胡成成,孙宪昀,陈曦,李少杰. 菌物学报. 2015(05)
[8]抗真菌药物的发展态势分析[J]. 范月蕾,王恒哲,杨露,毛开云. 生物产业技术. 2015(02)
[9]泊沙康唑预防和治疗侵袭性真菌感染的进展[J]. 李念夷,王小钦. 中国新药杂志. 2014(23)
[10]泊沙康唑重要中间体的合成与表征[J]. 闫新创,陈平,贺敏,王旭恒. 广州化工. 2013(10)
硕士论文
[1]芳胺氮芥类衍生物的合成研究[D]. 李发明.长安大学 2016
本文编号：2985167
本文链接：https://www.wllwen.com/projectlw/hxgylw/2985167.html
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