新型肉桂酸酐衍生物作为FtsZ蛋白靶向抗菌剂的设计、合成以及生物学评价

发布时间：2021-03-15 15:47

　　耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐万古霉素肠球菌和其他多药耐药菌株的出现严重威胁着全球公众健康安全。针对这个问题目前主要有两种对应策略:一是广泛修饰现有的抗菌药物,改变与靶标作用方式,以维持针对其靶标的活性。二是开发可与新型靶标相互作用的新型抗菌剂。最近研究发现细丝温度敏感蛋白Z（FtsZ）是一种细菌必需的细胞分裂蛋白,在细菌细胞分裂中起到关键作用,已引起越来越多的关注,有望成为开发新型抗菌剂的靶标。本课题以FtsZ蛋白中H7螺旋和C末端亚结构域之间狭长隙缝作为结合位点,利用骨架跃迁和优势骨架片段组装等方法设计、合成了 A系列1 1个化合物。然而,初步抗菌活性研究显示,无论是对六种革兰氏阳性菌还是对两种革兰氏阴性菌,A系列化合物的抗菌活性均不佳。这说明A系列化合物中1,2,4-三唑并[3,4-a]酞嗪刚性结构不能与H7螺旋和C末端亚结构域之间狭长隙缝的结合位点相结合,从而导致抗菌活性不佳。在此基础上,我们发现靶向FtsZ蛋白天然产物抑制剂chrysophaentins A、hemi-chrysophaentins和姜黄素它们的结构单元类似,均有有苯丙烷结构。而具有这类结构特征的化合物如肉桂醛... 

【文章来源】：山东大学山东省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校

【文章页数】：134 页

【学位级别】：硕士

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摘要
英文摘要
符号说明
第一章 前言
    1.1 抗菌药物新型靶标FtsZ
        1.1.1 FtsZ的结构
        1.1.2 FtsZ在分裂细胞中的作用
        1.1.3 Z环形成和定位机制
        1.1.4 FtsZ和细胞形态
    1.2 FtsZ可开发为新型抗菌剂依据
    1.3 FtsZ抑制剂
        1.3.1 喹啉鎓盐类抑制剂
        1.3.2 二氢喹啉类抑制剂
        1.3.3 苯并菲啶类抑制剂
        1.3.4 奎宁类抑制剂
        1.3.5 嘧啶类抑制剂
        1.3.6 喹唑啉类抑制剂
        1.3.7 茚类、吲哚类和苯并咪唑类抑制剂
        1.3.8 苯甲酰胺类抑制剂
第二章 目标化合物的设计
    2.1 设计背景
    2.2 A系列化合物的设计思路
        2.2.1 喹喔啉、喹唑啉和1,5-萘啶类先导化合物
        2.2.2 ZipA-FtsZ相互作用先导化合物
        2.2.3 A系列1,2,4-三唑并[3,4-a]酞嗪类化合物的设计
    2.3 B系列化合物的设计思路
        2.3.1 苯丙烷类衍生物和肉桂醛先导化合物
        2.3.2 B系列肉桂酸酐类化合物的设计
第三章 目标化合物的合成
    3.1 目标A系列化合物合成
        3.1.1 A系列1,2,4-三唑并[3,4-a]酞嗪类化合物的合成
        3.1.2 2,3-二氢酞嗪-1,4-二酮（1）的合成
        3.1.3 1,4-二氯酞嗪（2）的合成
        3.1.4 1-氯-4-肼酞嗪（3）的合成
        3.1.5 6-氯-[1,2,4]三唑[3,4-a]酞嗪-3-羧酸乙酯（4）的合成
        3.1.6 6-苯氧基-[1,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪-3-羧酸乙酯（5a-5k）的合成
        3.1.7 目标化合物A1-A11的合成
    3.2 目标B系列化合物合成
        3.2.1 B系列肉桂酸酐类化合物的的合成
        3.2.2 肉桂酸（6a-6s）的合成
        3.2.3 酰氯（7a-7w）的合成
        3.2.4 目标化合物B1-B23的合成
        3.2.5 实验结果与讨论
第四章 目标化合物的活性研究
    4.1 实验材料
        4.1.1 试剂及药品
        4.1.2 实验设备
        4.1.3 受试菌株
    4.2 抗菌活性测定实验
        4.2.1 MIC的测定
            4.2.1.1 MIC测定实验原理
            4.2.1.2 培养基的配置
            4.2.1.3 工器具的灭菌
            4.2.1.4 待测样品溶液的配制
            4.2.1.5 菌种的复苏、传代培养及保存
            4.2.1.6 菌悬液的配置
            4.2.1.7 测定过程
            4.2.1.8 MIC值读取
            4.2.1.9 MIC测定结果
                4.2.1.9.1 抗革兰氏阳性菌活性
                4.2.1.9.2 抗革兰氏阴性菌活性
                4.2.1.9.3 实验结果与讨论
        4.2.2 B系列化合物对抗敏感金黄色葡萄球菌的MBC测定
            4.2.2.1 MBC测定实验原理
            4.2.2.2 培养基的配置
            4.2.2.3 工器具的灭菌
            4.2.2.4 待测样品溶液的配制
            4.2.2.5 菌种的复苏、传代培养及保存
            4.2.2.6 菌悬液的配置
            4.2.2.7 测定过程
            4.2.2.8 MBC值读取
            4.2.2.9 实验结果与讨论
    4.3 细菌形态的观察
        4.3.1 实验原理与方法
        4.3.2 实验结果与讨论
第五章 总结与展望
    5.1 总结
    5.2 展望
参考文献
致谢
1HNMR、¹³CNMR谱图">附录Ⅰ 目标化合物MS、¹HNMR、¹³CNMR谱图
研究生期间发表的文章
学位论文评阅及答辩情况表



本文编号：3084424