葡聚糖-药物键合物胶束阿尔茨海默症多药联合治疗体系

发布时间：2021-04-02 04:03

　　目前阿尔茨海默症（AD）发病人数庞大,治疗成本昂贵,且非特异性纳米药物递送体系阻止了药物在病变部位的累积,限制了药物在AD治疗中的有效作用,因此,迫切需要开发新型有效的响应性药物递送体系。鉴于此,针对AD脑内存在葡萄糖代谢异常和氧化应激的症状,本文设计合成了两种新型的刺激响应性葡聚糖-药物键合体系（polymer-drug conjugate,PDC）,能够方便地制备和控制释放药物,按需递送药物。之后并对其结构和性能进行了研究,研究内容如下:（1）首先通过酰胺反应合成了苯硼酸修饰的那格列奈（NA-APBA）和维生素E琥珀酸酯（VES-APBA）单体;之后,通过苯硼酸的双羟基与葡聚糖的邻二醇的反应成功合成了葡萄糖和ROS响应性的Dex-APBA-NA和Dex-APBA-VES PDC,并分别独立包载胰岛素形成NA/INS和VES/INS胶束,¹H-NMR和FT-IR的测试验证了其结构。体外释放实验结果表明,PDC载药胶束NA/INS和VES/INS在葡萄糖和H₂O₂条件下能快速断裂,键合药物和包载的药物同步释放。（2）NA... 

【文章来源】：天津工业大学天津市

【文章页数】：88 页

【学位级别】：硕士

【部分图文】：

阿尔茨海默氏病发展过程中Tau缠结过程[38]

NA和脂质的活性氧和活性氮；5）线粒体功能障碍；6）促炎和促死亡级联反应的激活[44]。在功能上，胰岛素/IG抵抗会导致胆碱能稳态所需的靶基因下调，并且损害介导神经元可塑性，记忆力和认知能力的系统[45]。从本质上讲，AD被认为是一种同时具有胰岛素抵抗和胰岛素缺乏的脑糖尿病，脑组织内更高的葡萄糖浓度，更低的糖酵解通量与AD的严重程度相关，因此我们将AD也称为“3”型糖尿脖[46]。另外，临床试验已经证实，单剂量鼻内胰岛素给药能改善AD患者的认知状况，经多次治疗后，显著改善了AD患者的认知能力[47]。图1-2AD脑中神经元胰岛素信号的受损[48-49]Figure1-2ImpairedneuronalinsulinsignalinginAlzheimer’sdisease(AD)

天津工业大学硕士学位论文41.1.2.4氧化应激假说线粒体中电子传输链的副产物过度积累，例如过氧化氢自由基，超氧化物自由基和羟基自由基都会引起氧化应激，即活性氧（ROS）和活性氮（RNS）的产生与抗氧化防御系统之间的严重失衡，并可能导致AD细胞氧化损伤和细胞死亡[50-51]。越来越多的证据表明，Aβ斑块直接干扰电子传输链并产生自由基，从而增加了氧化应激。这些自由基具有很高的反应活性，它们也可与一氧化氮反应，导致形成了另一种高反应活性的氧化态过氧亚硝酸盐自由基。除此之外，AD期间产生的自由基可能导致DNA（脱氧核糖核酸）链的氧化和断裂，DNA蛋白的交联甚至DNA碱基对修饰[52]。另一方面，据报道氧化应激会导致某些蛋白质和脂质的氧化和糖基化，并可能导致高级糖基化终产物的形成，从而进一步加剧氧化应激和神经炎症[53]。存在于内嗅皮层、海马、额叶皮层和杏仁核中的神经元更容易受到氧化亚硝基应激和AD进一步发展的损害。此外，氧化应激还被认为与胰岛素抵抗有关，增长的自由基导致胰岛素分泌降低[54]。胰岛素分泌减少导致葡萄糖代谢和能量产生受损，而线粒体是细胞产生能量的关键细胞器，对于维持神经元正常的生理功能具有重要的意义。因此，由线粒体功能障碍引起的活性氧（ROS）的异常产生可导致神经元细胞死亡，线粒体氧化应激是阿尔茨海默病的关键病理因素。目前抗氧化药剂（如维生素E）在AD治疗的研究已经开展[55]。图1-3AD发展过程中的氧化应激[56]Figure1-3OxidativestressinADprogression.


本文编号：3114547