鼻用促醒药物凝胶的研究

发布时间：2021-05-14 23:02

　　目的:针对睡眠剥夺这一特殊中枢性疾病,本文制备第一代促醒药物咖啡因温敏凝胶、第二代促醒药物阿莫达非尼纳米晶体水凝胶,通过鼻黏膜给药,考察经鼻腔递送对睡眠剥夺大鼠认知功能的影响,验证鼻腔药物递送治疗中枢神经疾病的靶向性及高效性。方法:将咖啡因与不同比例泊洛沙姆407、188混合,制备咖啡因温敏凝胶,并考察其流变学、体外释放、鼻黏膜刺激性等性质。采用正交实验设计优化处方,通过反溶剂沉淀及冻干工艺制备阿莫达非尼纳米晶体水凝胶,并考察其粒径、电位、流变学、晶体学、体外透鼻黏膜、鼻腔滞留时间、鼻黏膜刺激性等性质。使用睡眠剥夺仪建立72 h睡眠剥夺大鼠模型,经鼻腔递送咖啡因温敏凝胶和阿莫达非尼纳米晶体水凝胶,通过进行水迷宫、旷场、高架十字迷宫、抗镇静催眠、糖水偏好等行为学实验,观察海马不同分区H.E.病理切片,检测海马组织脑源性神经营养因子蛋白的表达,评价其在学习记忆、认知过程中作用。采用LC-MS/MS测定经口服、鼻腔给予相同剂量阿莫达非尼制剂后,大鼠体内血浆及脑组织药物分布情况,评价阿莫达非尼经鼻腔递送的脑靶向性。结果:咖啡因温敏凝胶在鼻腔温度下（35℃）具有温度敏感性,体外释放速率较缓慢,无... 

【文章来源】：安徽医科大学安徽省

【文章页数】：133 页

【学位级别】：硕士

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中文摘要
Abstract
引言
第一部分 咖啡因鼻用温敏凝胶的研究
    第一章 咖啡因鼻用温敏凝胶的研究
        第一节 咖啡因鼻用温敏凝胶的制备与评价
            1. 材料与仪器
            2. 方法
                2.1 咖啡因原料药HPLC含量测定方法建立
                2.2 咖啡因鼻用温敏凝胶的制备
                2.3 咖啡因鼻用温敏凝胶性质评价
            3. 结果与讨论
                3.1 咖啡因HPLC含量测定方法
                3.2 咖啡因鼻用温敏凝胶外观
                3.3 流变学评价
                3.4 体外释放
                3.5 鼻黏膜刺激性
        第二节 咖啡因鼻用温敏凝胶对抗睡眠剥夺大鼠药效学研究
            1. 材料与仪器
            2. 方法
                2.1 睡眠剥夺模型建立
                2.2 实验动物给药与分组
                2.3 药效学评价
                2.4 数据分析
            3. 结果与讨论
                3.1 Morris水迷宫
                3.2 旷场实验
                3.3 高架十字迷宫
                3.4 对抗镇静催眠效果
                3.5 褪黑素水平
                3.6 H.E.病理切片
                3.7 糖水偏好度
                3.8 BBB通透性
            4. 本章小结
第二部分 阿莫达非尼鼻用凝胶的研究
    第一章 二代促醒药物莫达非尼及其衍生物研究
        第一节 莫达非尼及其衍生物在体透鼻黏膜效率考察
            1. 材料与仪器
            2. 方法
                2.1 莫达非尼HPLC含量测定方法建立
                2.2 莫达非尼硫醚HPLC含量测定方法建立
                2.3 莫达非尼酸HPLC含量测定方法建立
                2.4 莫达非尼及其衍生物循环药液的配制
                2.5 大鼠在体鼻腔灌流模型的建立
                2.6 药液在体透鼻黏膜效率考察
            3. 结果与讨论
                3.1 HPLC色谱图
                3.2 HPLC线性关系
                3.3 大鼠在体透鼻黏膜效率
        第二节 莫达非尼及其衍生物抗睡眠剥夺药效学评价
            1. 材料与仪器
            2. 方法
                2.1 莫达非尼及其衍生物鼻腔给药凝胶配制
                2.2 睡眠剥夺模型建立
                2.3 动物分组及给药
                2.4 Morris水迷宫
                2.5 血浆褪黑素水平
                2.6 数据分析
            3. 结果与讨论
                3.1 Morris水迷宫
                3.2 血浆褪黑素水平
            4. 本章小结
    第二章 阿莫达非尼纳米晶体鼻用凝胶处方研究
        1. 材料与仪器
        2. 方法
            2.1 RMDF含量测定HPLC方法建立
            2.2 RMDF在不同pH环境下溶解度考察
            2.3 高分子材料稳定剂筛选
            2.4 RMDF纳米晶体的制备
            2.5 多因素方差分析处方优化
            2.6 RMDF纳米晶体水凝胶制备
            2.7 制剂表征
        3. 结果与讨论
            3.1 RMDF含量测定HPLC方法
            3.2 最适宜pH环境
            3.3 高分子材料筛选
            3.4 最优处方工艺
            3.5 粒径、电位及分散系数
            3.6 晶体检测
            3.7 扫描电镜(SEM)
            3.8 傅里叶红外光谱
            3.9 体外溶出度
            3.10 流变学表征
            3.11 透黏膜效率
            3.12 制剂鼻腔滞留时间考察
            3.13 鼻黏膜刺激性考察
        4. 本章小结
    第三章 阿莫达非尼水凝胶对抗大鼠睡眠剥夺药效学实验
        1. 材料与仪器
        2. 方法
            2.1 睡眠剥夺模型建立
            2.2 分组及给药
            2.3 实验流程
            2.4 行为学实验
            2.5 H.E.病理切片
            2.6 Western Blot检测BDNF水平
            2.7 数据分析
        3. 结果与讨论
            3.1 Morris水迷宫
            3.2 旷场实验
            3.3 H.E.病理切片
            3.4 蛋白水平
        4. 本章小结
    第四章 不同给药方式阿莫达非尼药动学研究
        第一节 阿莫达非尼大鼠体内样品LC-MS/MS方法学建立
            1. 材料与仪器
            2. 方法
                2.1 阿莫达非尼血浆、组织样品检测方法的建立
                2.2 检测方法方法学验证
            3. 结果与讨论
                3.1 LC-MS/MS方法学专属性
                3.2 标准曲线及定量下限
                3.3 准确度与精密度
                3.4 提取回收率
        第二节 阿莫达非尼大鼠血浆药代动力学研究
            1. 材料与仪器
            2. 方法
                2.1 大鼠给药及血浆样本采集
                2.2 数据处理
            3. 结果与讨论
                3.1 大鼠经口服、鼻腔给药阿莫达非尼药代动力学参数
        第三节 阿莫达非尼在大鼠体内组织分布特征研究
            1. 材料与仪器
            2. 方法
                2.1 检测方法方法学验证
                2.2 大鼠给药及组织样本采集
            3. 结果与讨论
                3.1 方法专属性
                3.2 标准曲线及定量下限
                3.3 准确度与精密度
                3.4 提取回收率
                3.5 阿莫达非尼在大鼠肝、脑组织中的分布
                3.6 脑靶向指数
            4. 本章小结
全文总结
研究内容
    创新点
    主要不足
    课题展望
参考文献
附录
致谢
综述 鼻腔递药脑靶向研究进展
    参考文献



本文编号：3186486