磷酸二酯酶7抑制剂做为一种潜在治疗尼古丁成瘾的药物可行性研究

发布时间：2021-06-09 00:18

　　药物成瘾不仅会给个人造成健康损害,严重的还会引起社会、经济和公共卫生问题,威胁到我们的社会和谐。药物成瘾的神经生物学机制尚未完全证实,仍缺乏有效的治疗和干预方法。特别是复发是一个世界性难题,解毒治疗后的高复发率超过95%。磷酸二酯酶（PDE）7家族包括两个成员PDE7A和PDE7B,它们是对环磷酸腺苷具有特异性的酶,能够在与成瘾有关的大脑多巴胺功能区（例如伏隔核（NAc）和腹侧被盖区（VTA））中特异性表达。目前PDE7抑制剂在神经中枢系统和心血管疾病方面有很好的应用效果,不仅副作用少而且对神经系统有很好的保护作用。本研究合成两种PDE7抑制剂即化合物A和化合物B,采用大鼠自我给药和复发寻药模型,通过两种抑制剂对尼古丁成瘾的抑制效果来评估合成的PDE7抑制剂（PDE7i）的药理活性。对大鼠进行尼古丁自我给药强化训练后,注射化合物A和B后会显著降低踏板的活跃程度。在极限给药实验中,化合物A和化合物B能够显著降低尼古丁自我给药的固定比率和渐进比率。同时大鼠自我给药断点降低,反映出PDE7抑制剂能够降低大鼠吸食尼古丁的动机。化合物A与化合物B相比较,化合物A在低浓度下就会使踏板产生明显变化,... 

【文章来源】：长春工业大学吉林省

【文章页数】：42 页

【学位级别】：硕士

【部分图文】：

药物成瘾和滥用的阶段

第1章绪论3图1.2根据《精神疾病诊断与统计手册》(第4版)中不同的物质依赖标准，从精神病学角度描述成瘾螺旋式循环的图表[6]。1.2.2尼古丁成瘾吸烟时，香烟中的尼古丁很快被肺吸收，因为它的自由碱大部分悬浮在焦油的微小颗粒上。尼古丁大约在8秒内到达大脑，几乎跟静脉注射一样快[7-9]。吸烟对人体的危害是一个长期、慢性的过程，长期吸烟会对身体产生一系列永久性伤害，吸烟会引起肺部疾病，例如慢性支气管炎和肺气肿；哮喘症状加重；心脏病（例如中风，心脏病，血管疾病和动脉瘤）的风险增加。与不吸烟者相比，怀孕的吸烟妇女早产，自然流产和生产较低体重婴儿的风险更高。吸烟还会影响精子质量，降低生育力。在医学上称为烟草依赖，按照世界卫生组织国际疾病分类（ICD-10）其编码为F17.2。烟草中的尼古丁是让人产生烟瘾的因素，在身体调节机制方面，尼古丁的使用会导致神经递质多巴胺水平的上升，多巴胺是位于下丘脑和脑垂体腺中一种关键的神经递质，能直接影响人们的情绪。环境条件因素和心理压力是促使吸烟者使用尼古丁的额外因素。反复使用尼古丁会产生耐受性，需要更高剂量的尼古丁才能产生相同的初始刺激。尼古丁作用的行为机制可以被描述为"情绪滴定"，也可以被定义为"个人情绪管理"。在限定的时间内添加一定量的尼古丁直到特定的情绪状态出现。吸烟者在吸烟的过程中，尼古丁摄入量保持在一个给定的水平。有充分的证据表明，当吸烟者减少吸烟的数量时，他们会通过改变行为的状态来补偿。吸烟者每口吸的越重，每只烟吸的越多，相应的消耗香烟的数量越少[10]。尼古丁含量低的香烟会导致吸入量增加或香

第1章绪论4烟数量增加[11,12]。迫切寻求药物行为是从目标导向模式到习惯化模式的，即由药物的奖赏效应驱动到药物的线索驱动。药物成瘾的习惯化与日常行为习惯不太一致，就像人在面对冲突时，只要有足够的自制力，就能控制住自己。但药物成瘾的习惯化是对不良刺激反应的一种习惯，成瘾者会对药物产生的刺激保持持久的敏感度，不再对药物产生的刺激进行自上而下的抑制作用，所以当药物不在输入时，就会强迫性寻找药物、输入药物。1.2.3尼古丁成瘾的神经生物学机制在动物实验中，通过静脉注射进行自我给药能够快速加强尼古丁作用效应，从而激活中脑边缘多巴胺能系统中尼古丁乙酰胆碱受体(nAChR)，该系统主要分布在腹侧被盖区、伏隔核和前额叶皮层。目前的大量数据表明，其他神经性化学物质包括胆碱能、育亨宾、γ氨基丁酸(GABA)和阿片类肽系统可能调节尼古丁强化过程[13],这些神经性化学物质与中脑多巴胺系统相互作用[14]。尼古丁对多巴胺独立正向增强作用仍然需要用自我给药模型来证明[15]，并且已经用位置偏爱性解释。图1.3药物奖赏神经回路的矢状切面[16]

【参考文献】：
期刊论文
[1]中药及保健食品中PDE5抑制剂检测方法研究及未知衍生物的发现[J]. 高青,张喆,郭洪祝,戴红,车宝泉,王志斌.  中国药学杂志. 2008(02)
[2]烟草对健康的危害及控烟策略[J]. 杨功焕.  中国慢性病预防与控制. 1999(03)



本文编号：3219511