ERRγ反向激动剂的定量构效关系研究及新型化合物的设计与合成
发布时间:2021-06-11 03:20
癌症是一大类体内出现异常细胞并可能入侵或扩散到身体其他部位的疾病。2018年的最新报道数据显示,全球960万新增癌症死亡病例中亚洲约占70%,其中,严重危害到人类身体健康及生命的肿瘤类型当属肺癌和乳腺癌。目前,癌症治疗仍是采用传统的治疗方法,如放疗,手术和化疗。化疗多是采用细胞毒性的抗肿瘤药物,具有不同程度的副作用。为减少药物的毒副作用,分子靶向治疗近来年成为癌症治疗领域的热点。与乳腺癌相关的雌激素相关γ受体(ERRγ)和与肺癌相关的布鲁顿的酪氨酸激酶(BTK)已被证实为非常重要的癌症相关生物靶点。本论文主要分为两部分:第一部分是研究雌激素相关γ受体反向激动剂。首先将已报道的结构明确且有活性的ERRγ反向激动剂分子收集成库;然后查阅并下载ERRγ受体的PDB蛋白结晶,借助SYBYL软件中的对接技术,将作用于ERRγ受体的反向激动剂对接到活性口袋,发现小分子与蛋白的作用规律,其中的重要氨基酸残基有谷氨酸275(Glu275)、精氨酸316(Arg316)和酪氨酸326(Tyr326)等;之后通过计算机辅助药物设计研究ERRγ小分子的定量构效关系,根据得到的规律设计出新型骨架的双苯磺酰胺结...
【文章来源】:齐鲁工业大学山东省
【文章页数】:122 页
【学位级别】:硕士
【部分图文】:
研究思路示意图
2.1 ERRγ 的结构及信号通路2.1.1 ERRγ 的结构ERRγ 具有与核受体超家族其他成员一样的结构特征,如图 2.2 所示,由左向右分别是 N 末端激活功能区(AF-1)、DNA 结合域(DBD)、铰链区域(hinge)、配体结合结构域(LBD)和 C 末端 AF-2 结构域。这些功能区的作用分别是:AF-1区域参与受体的转录调控;DBD 高度保守区域,与 DNA 元件结合,序列为TCAAGGTCA,被定义为雌激素相关受体的响应元素;LBD 与配体相结合而引起受体构象发生改变;AF-2 结构域与共激活因子和共抑制因子相互作用[38]。由于ERRγ 与 ERRα 和 β 共享 DNA 结合域,因此它们的转录调节功能相似并且会在它们共同存在表达的细胞中发生表达功能重叠。例如,ERRα 和 ERRγ 均可促进骨骼肌和心肌的氧化能力[39-41],ERRβ 和 ERRγ 均可调节心脏、肾脏、胃、骨骼肌和滋养细胞中对离子稳态有重要作用的基因[42-44]。但是,ERRγ 能控制代谢的过程,而ERRα 和 β 不涉及此过程[45-48]。
齐鲁工业大学硕士学位论文会降低代谢能力和损害空间学习和记忆形成[90]。ERRγ 与 ER功能以维持全身能量平衡。选择性减少 ERRβ 在中枢神经系ERRγ 表达会减少神经肽 Y 的表达。反过来会增强胰岛素敏说明中枢神经系统的 ERRβ/ERRγ 比值对能量稳态至关重要γ 反向激动剂的研究进展为止由于缺乏内源性的 ERRγ 配体,对于研究 ERRγ 激活下性受阻。对 ERRγ 生物学深入理解的关键是设计或鉴定出可体在细胞和体内发挥生物功能过程的选择性调节剂,包括激前已报道的 ERRγ 调节剂有 4 个,结构如图 2.4 所示。
【参考文献】:
期刊论文
[1]2014年中国恶性肿瘤发病和死亡分析[J]. 陈万青,李贺,孙可欣,郑荣寿,张思维,曾红梅,邹小农,顾秀瑛,赫捷. 中华肿瘤杂志. 2018 (01)
[2]Bruton酪氨酸激酶Btk的生物学特性研究进展[J]. 李庆伟,芦静,刘欣. 辽宁师范大学学报(自然科学版). 2010(01)
本文编号:3223701
【文章来源】:齐鲁工业大学山东省
【文章页数】:122 页
【学位级别】:硕士
【部分图文】:
研究思路示意图
2.1 ERRγ 的结构及信号通路2.1.1 ERRγ 的结构ERRγ 具有与核受体超家族其他成员一样的结构特征,如图 2.2 所示,由左向右分别是 N 末端激活功能区(AF-1)、DNA 结合域(DBD)、铰链区域(hinge)、配体结合结构域(LBD)和 C 末端 AF-2 结构域。这些功能区的作用分别是:AF-1区域参与受体的转录调控;DBD 高度保守区域,与 DNA 元件结合,序列为TCAAGGTCA,被定义为雌激素相关受体的响应元素;LBD 与配体相结合而引起受体构象发生改变;AF-2 结构域与共激活因子和共抑制因子相互作用[38]。由于ERRγ 与 ERRα 和 β 共享 DNA 结合域,因此它们的转录调节功能相似并且会在它们共同存在表达的细胞中发生表达功能重叠。例如,ERRα 和 ERRγ 均可促进骨骼肌和心肌的氧化能力[39-41],ERRβ 和 ERRγ 均可调节心脏、肾脏、胃、骨骼肌和滋养细胞中对离子稳态有重要作用的基因[42-44]。但是,ERRγ 能控制代谢的过程,而ERRα 和 β 不涉及此过程[45-48]。
齐鲁工业大学硕士学位论文会降低代谢能力和损害空间学习和记忆形成[90]。ERRγ 与 ER功能以维持全身能量平衡。选择性减少 ERRβ 在中枢神经系ERRγ 表达会减少神经肽 Y 的表达。反过来会增强胰岛素敏说明中枢神经系统的 ERRβ/ERRγ 比值对能量稳态至关重要γ 反向激动剂的研究进展为止由于缺乏内源性的 ERRγ 配体,对于研究 ERRγ 激活下性受阻。对 ERRγ 生物学深入理解的关键是设计或鉴定出可体在细胞和体内发挥生物功能过程的选择性调节剂,包括激前已报道的 ERRγ 调节剂有 4 个,结构如图 2.4 所示。
【参考文献】:
期刊论文
[1]2014年中国恶性肿瘤发病和死亡分析[J]. 陈万青,李贺,孙可欣,郑荣寿,张思维,曾红梅,邹小农,顾秀瑛,赫捷. 中华肿瘤杂志. 2018 (01)
[2]Bruton酪氨酸激酶Btk的生物学特性研究进展[J]. 李庆伟,芦静,刘欣. 辽宁师范大学学报(自然科学版). 2010(01)
本文编号:3223701
本文链接:https://www.wllwen.com/projectlw/hxgylw/3223701.html
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