猪去氧胆酸的高值化工艺研究
发布时间：2021-06-11 16:57
天然的鹅去氧胆酸是目前世界上用量最大的用于治疗胆结石的药物之一。以猪去氧胆酸为原料合成鹅去氧胆酸,具有一定的研究价值。一方面可以提高猪胆汁的利用率,另一方面可以满足国内国外市场对鹅去氧胆酸的需求,还可以产生经济效益。目前报道的以猪去氧胆酸为原料合成鹅去氧胆酸的工艺路线反应条件难以控制,总收率不高的问题,缺乏实用性,难以在工业上大规模生产。因此,本文对以猪去氧胆酸为原料合成鹅去氧胆酸的路线进行了研究,主要包括以下两方面:一、以猪去氧胆酸为原料,经过酯化反应,选择性氧化C-6位羟基反应,C-3位羟基保护反应,C-7位氢的溴取代反应,C-6位羰基还原反应,成双键消除反应,双键环氧化反应,环氧开环反应,水解9步反应合成得到鹅去氧胆酸,总收率在9%。此外,对该反应的关键性反应步骤进行了探索:（1）对选择性氧化C-6位羟基反应产生的产物进行高效液相色谱的出峰时间补充,得到该反应最佳的氧化剂为2-碘酰基苯甲酸;（2）对保护基的类型进行探索,得出使用乙酸酐作为保护试剂反应效果最佳;（3）对环氧化试剂进行探索,得出单过氧邻苯二甲酸用于环氧化反应更佳;（4）对环氧开环反应方法进行探索,最终得出环氧底物与1...
【文章来源】：华南理工大学广东省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：115 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
胆酸类结构母环Figure1-1Bileacidstructuremotherring其中，C3、C7、C12位一般有羟基取代
第一章绪论3图1-2代表性胆酸的结构Figure1-2Representativestructureofcholicacid1.2.2胆汁酸的性质胆汁酸具有某些共同特征[11]，例如：1）胆汁酸的类固醇核是由A，B，C三个六元环和五元环（D）形成的饱和四环烃全氢环戊并菲体系衍生而来的；2）与胆固醇侧链有8个碳原子相比，胆汁酸的侧链缩短，只有5个碳原子；3）它们的酸性，通常是由于连接在D环侧链上的羧基。此外，在类固醇核上[12]，A环和B环的碳上，连接一个或多个羟基或酮基，这些OH基团的数量、位置以及立体化学，会影响化合物的溶解能力和生化性质。例如，在CA中，甾体环上的OH基团相对于环面都处于α位置，定义了分子具有极性和非极性表面的结构。因此，这些分子及其衍生物被定义为两亲性。胆汁酸被认为是非常重要的分子，因为它们能够在水环境中形成胶束[13]。像DCA一类的胆酸，特别具有侵略性，可以引起氧化应激和细胞凋亡[14]。而其他胆汁酸，例如UDCA，具有肝保护特性。因此，胆汁酸大小和组成的变化与肝脏疾病的病因和发病机理有关。当这些化合物在肝脏和肝外组织中积累时，这种变化可能会对这些化合物造成的损害产生重大影响。由于在成年人中存在的绝大多数胆汁酸中，A/B环的连接处是顺式构型，因此C5上的H具有5β构型，这可以知道，类固醇核具有一种弯曲（喙）的结构。因为大多数羟基具有α构型，即它们朝向曲线的凹面或α侧，所以这导致两亲分子具有一个亲水侧（α侧）和另一个疏水侧（β面），赋予胆汁酸独特的去污剂特性[15-16]。因此，胆汁酸在一些方面起着作用。比如说，食物里的脂肪，它的消化吸收[17]。1.3胆汁酸的临床应用
每个反应步骤中形成的副产物所必需的纯化过程。所有的这些延长了时间，增加了成本并降低了产量。因此，现今的研究致力于更经济，无浪费且操作安全的合成方法。特别是以CA、CDCA为原料，研究了微生物转化[50-54]或化学酶法[55-59]。12α-羟基类固醇脱氢酶属于以NAD+或NADP+为电子受体的氧化还原酶家族[60-65]，可用于CA的12-羟基的选择性氧化。随后使用沃尔夫-基斯内尔还原反应[66-68]去除羰基部分，产生未取代的烷基链。该反应需要两个步骤：肼首先与酮反应形成；然后加入强碱和热量可促进重排，消除N2产生所需的烷基链，如图1-4所示。将该反应用于UDCA的合成，以除去C12上的羰基。就安全性（爆炸危险）和经济成本（相对于底物，应过量使用）而言，肼的使用是不利的。文献中[68-69]找到沃尔夫-基斯内尔反应的几种修饰：即黄鸣龙反应，包括第一步蒸馏后除去未反应的肼。这导致未反应的肼的更高收率和部分回收，可以降低爆炸危险。图1-4沃尔夫-基斯内尔反应Figure1-4Wolff-Kishnerreaction1.4.2以猪去氧胆酸为原料目前已知文献报道的由HDCA合成CDCA的工艺路线主要有如下三种：第一种路径是周维善等报道[51]的以HDCA为原料，经侧链羧基甲酯化产物后，重铬酸钾将6-羟基选择性氧化为6-羰基。然后在二异丙基胺基锂作用下与三甲基氯硅烷反应区域选择性地生成烯醇硅醚，立刻用间氯过氧苯甲酸（3-Chloroperoxybenzoicacid，以下简称mCPBA）或在含有吡啶（Py）的二氯甲烷（DCM）中经臭氧化，得到3α,7α-
【参考文献】：
期刊论文
[1]新型鹅去氧胆酸衍生物的合成及其抗菌活性[J]. 王彩虹,单志炜,邓国为,张耀谋. 合成化学. 2019(08)
[2]一种合成α-鼠胆酸的新方法[J]. 李阳,梁雨烟,黄欢,杜荣凯,张雷. 精细化工. 2019(09)
[3]动物胆类中药化学成分研究概述[J]. 李炎桂,王海军,贾赟,宋兴超,赵家平,郜玉钢,徐超,臧埔. 动物医学进展. 2019(07)
[4]猪去氧胆酸合成熊去氧胆酸的研究进展[J]. 胡祥正,史小亚. 中国药物化学杂志. 2019(03)
[5]熊去氧胆酸的合成[J]. 窦倩,闫鹏,刘志玲,张伟. 化学通报. 2018(08)
[6]HPLC法测定熊去氧胆酸片有关物质的含量[J]. 黄诺哲,李智颖. 中国药品标准. 2017(05)
[7]鹅去氧胆酸及其衍生物的制备和应用[J]. 胡祥正,王建敏. 化学进展. 2016(06)
[8]熊去氧胆酸衍生物的合成[J]. 张飞,赵静国,赵蒙浩. 武汉轻工大学学报. 2014(01)
[9]鹅去氧胆酸与熊去氧胆酸的合成工艺研究[J]. 张飞,赵静国,赵蒙浩. 化学与生物工程. 2014(01)
[10]高效液相色谱-电雾式检测器同时测定猪、牛、羊、熊胆粉中5种胆汁酸的含量[J]. 王一博,王春雨,曲范娜,张丽英,梁丽娜,余彦海,潘媛媛. 分析化学. 2014(01)
硕士论文
[1]鸭胆膏中鹅去氧胆酸提取及熊去氧胆酸合成[D]. 冯娜.天津科技大学 2018
[2]鸡胆汁中鹅去氧胆酸的提取及熊去氧胆酸合成[D]. 臧臻臻.天津科技大学 2017
[3]猪去氧胆酸提取与熊去氧胆酸及其衍生物的合成[D]. 张飞.武汉轻工大学 2014
[4]异熊去氧胆酸和熊去氧胆酸的合成新方法研究[D]. 刘双.湖南大学 2013
[5]Shapiro反应在甾族化学中的应用[D]. 刘明.同济大学 2008
本文编号：3224926
【文章来源】：华南理工大学广东省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：115 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
胆酸类结构母环Figure1-1Bileacidstructuremotherring其中，C3、C7、C12位一般有羟基取代
第一章绪论3图1-2代表性胆酸的结构Figure1-2Representativestructureofcholicacid1.2.2胆汁酸的性质胆汁酸具有某些共同特征[11]，例如：1）胆汁酸的类固醇核是由A，B，C三个六元环和五元环（D）形成的饱和四环烃全氢环戊并菲体系衍生而来的；2）与胆固醇侧链有8个碳原子相比，胆汁酸的侧链缩短，只有5个碳原子；3）它们的酸性，通常是由于连接在D环侧链上的羧基。此外，在类固醇核上[12]，A环和B环的碳上，连接一个或多个羟基或酮基，这些OH基团的数量、位置以及立体化学，会影响化合物的溶解能力和生化性质。例如，在CA中，甾体环上的OH基团相对于环面都处于α位置，定义了分子具有极性和非极性表面的结构。因此，这些分子及其衍生物被定义为两亲性。胆汁酸被认为是非常重要的分子，因为它们能够在水环境中形成胶束[13]。像DCA一类的胆酸，特别具有侵略性，可以引起氧化应激和细胞凋亡[14]。而其他胆汁酸，例如UDCA，具有肝保护特性。因此，胆汁酸大小和组成的变化与肝脏疾病的病因和发病机理有关。当这些化合物在肝脏和肝外组织中积累时，这种变化可能会对这些化合物造成的损害产生重大影响。由于在成年人中存在的绝大多数胆汁酸中，A/B环的连接处是顺式构型，因此C5上的H具有5β构型，这可以知道，类固醇核具有一种弯曲（喙）的结构。因为大多数羟基具有α构型，即它们朝向曲线的凹面或α侧，所以这导致两亲分子具有一个亲水侧（α侧）和另一个疏水侧（β面），赋予胆汁酸独特的去污剂特性[15-16]。因此，胆汁酸在一些方面起着作用。比如说，食物里的脂肪，它的消化吸收[17]。1.3胆汁酸的临床应用
每个反应步骤中形成的副产物所必需的纯化过程。所有的这些延长了时间，增加了成本并降低了产量。因此，现今的研究致力于更经济，无浪费且操作安全的合成方法。特别是以CA、CDCA为原料，研究了微生物转化[50-54]或化学酶法[55-59]。12α-羟基类固醇脱氢酶属于以NAD+或NADP+为电子受体的氧化还原酶家族[60-65]，可用于CA的12-羟基的选择性氧化。随后使用沃尔夫-基斯内尔还原反应[66-68]去除羰基部分，产生未取代的烷基链。该反应需要两个步骤：肼首先与酮反应形成；然后加入强碱和热量可促进重排，消除N2产生所需的烷基链，如图1-4所示。将该反应用于UDCA的合成，以除去C12上的羰基。就安全性（爆炸危险）和经济成本（相对于底物，应过量使用）而言，肼的使用是不利的。文献中[68-69]找到沃尔夫-基斯内尔反应的几种修饰：即黄鸣龙反应，包括第一步蒸馏后除去未反应的肼。这导致未反应的肼的更高收率和部分回收，可以降低爆炸危险。图1-4沃尔夫-基斯内尔反应Figure1-4Wolff-Kishnerreaction1.4.2以猪去氧胆酸为原料目前已知文献报道的由HDCA合成CDCA的工艺路线主要有如下三种：第一种路径是周维善等报道[51]的以HDCA为原料，经侧链羧基甲酯化产物后，重铬酸钾将6-羟基选择性氧化为6-羰基。然后在二异丙基胺基锂作用下与三甲基氯硅烷反应区域选择性地生成烯醇硅醚，立刻用间氯过氧苯甲酸（3-Chloroperoxybenzoicacid，以下简称mCPBA）或在含有吡啶（Py）的二氯甲烷（DCM）中经臭氧化，得到3α,7α-
【参考文献】：
期刊论文
[1]新型鹅去氧胆酸衍生物的合成及其抗菌活性[J]. 王彩虹,单志炜,邓国为,张耀谋. 合成化学. 2019(08)
[2]一种合成α-鼠胆酸的新方法[J]. 李阳,梁雨烟,黄欢,杜荣凯,张雷. 精细化工. 2019(09)
[3]动物胆类中药化学成分研究概述[J]. 李炎桂,王海军,贾赟,宋兴超,赵家平,郜玉钢,徐超,臧埔. 动物医学进展. 2019(07)
[4]猪去氧胆酸合成熊去氧胆酸的研究进展[J]. 胡祥正,史小亚. 中国药物化学杂志. 2019(03)
[5]熊去氧胆酸的合成[J]. 窦倩,闫鹏,刘志玲,张伟. 化学通报. 2018(08)
[6]HPLC法测定熊去氧胆酸片有关物质的含量[J]. 黄诺哲,李智颖. 中国药品标准. 2017(05)
[7]鹅去氧胆酸及其衍生物的制备和应用[J]. 胡祥正,王建敏. 化学进展. 2016(06)
[8]熊去氧胆酸衍生物的合成[J]. 张飞,赵静国,赵蒙浩. 武汉轻工大学学报. 2014(01)
[9]鹅去氧胆酸与熊去氧胆酸的合成工艺研究[J]. 张飞,赵静国,赵蒙浩. 化学与生物工程. 2014(01)
[10]高效液相色谱-电雾式检测器同时测定猪、牛、羊、熊胆粉中5种胆汁酸的含量[J]. 王一博,王春雨,曲范娜,张丽英,梁丽娜,余彦海,潘媛媛. 分析化学. 2014(01)
硕士论文
[1]鸭胆膏中鹅去氧胆酸提取及熊去氧胆酸合成[D]. 冯娜.天津科技大学 2018
[2]鸡胆汁中鹅去氧胆酸的提取及熊去氧胆酸合成[D]. 臧臻臻.天津科技大学 2017
[3]猪去氧胆酸提取与熊去氧胆酸及其衍生物的合成[D]. 张飞.武汉轻工大学 2014
[4]异熊去氧胆酸和熊去氧胆酸的合成新方法研究[D]. 刘双.湖南大学 2013
[5]Shapiro反应在甾族化学中的应用[D]. 刘明.同济大学 2008
本文编号：3224926
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