基于RGD肽与抗体结合肽的肿瘤靶向作用研究

发布时间：2021-07-01 16:02

　　近年来肿瘤的靶向药物研发已经成研究的热点。然而,对于相同的药物靶点,不同种类的药物的靶向能力存在差异。因此,提高药物的靶向性是降低药物对人体副反应、增强药效的一种有效途径。本文的工作主要是基于RGD肽以及曲妥珠单抗结合肽肿瘤靶向作用的研究,主要包括以下两部分工作:（1）RGD（精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸）环肽与整合素α_vβ₃的选择性结合是肿瘤靶向药物递送的重要策略。在此,我们设计并合成了一系列双环RGD-肽衍生物作为α_vβ₃靶向的药物载体。其中,新型双环肽P1、P2、P3显示出很好的细胞粘附抑制效果,并且P3与环肽cyclo（RGDfK）相比,IC₅₀值显示出抑制作用增强了7倍。载药细胞毒性实验和细胞成像实验表明,这种双环RGD肽具有较好的肿瘤靶向作用。这项工作为新型RGD肽的设计提供了新的策略。（2）本文的另一项工作是对多肽结合曲妥珠单抗的前体（Probody）的研究。根据查阅的文献,我们通过化学合成结合肽衍生物来实现多肽结合曲妥珠单抗的Probody的设计方案。这个设计本身就... 

【文章来源】：南昌大学江西省 211工程院校

【文章页数】：96 页

【学位级别】：硕士

【部分图文】：

部分靶向药物的作用靶点示意图

第 1 章 引言而且提升了在肿瘤显影示踪剂的应用中定位病变组织准确性[11]。一方面，可以在肿瘤治疗期间显着减少对正常组织或器官的损伤[12]；另一方面，还直接抑制整合素和细胞外基质蛋白之间的相互作用以诱导肿瘤细胞的凋亡[11]。所以，这种多肽靶向活性分子在肿瘤诊断和靶向治疗中具有很好的应用前景。1.2.1 RGD 多肽与整合素vβ3结合抗肿瘤作用研究已经发现，整合素vβ3在多种肿瘤细胞表面高度过表达，但在成熟血管内皮细胞和正常器官系统中表达较少[13]。同时，整合素vβ3可以与基序为含精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸（Arg-Gly-Asp，RGD）小分子多肽类化合物特异性结合，结合后抑制肿瘤细胞的黏附，最终起到对肿瘤细胞的抑制作用，这种特异性结合在药物递送上有着重要作用，如图 1.2 所示 RGD 多肽竞争结合受体整合素vβ3示意图。

实验中所使用氨基酸及树脂等多肽合成相关试剂大多来自吉尔生化（上海）有限公司，其他药品主要购于上海麦克林生化科技有限公司、上海毕得医药科技有限公司、泰坦科技、九鼎化学、阿拉丁等商业公司。常用溶剂以及 200-300 目硅胶购买于国药集团化学试剂公司。HPLC 级的乙腈、HPLC 级的三氟乙酸来自百灵威科技有限公司。分析和半制备液相色谱（HPLC）型号为北京创新通恒 LC3000，C18 分析柱 5μm4.6×250mm（ThermoScientific）、C18 制备柱 5μm19×250mm（WatersCorporation）。ESI-HR-MS 谱是由 Agilent 6230 LC-TOF 质谱仪测定的。多肽合成仪型号为 CS BioCS336X 全自动多肽合成仪。核磁共振仪器 (1H-NMR，13C-NMR)在 Varian-MERCURY Plus-400M，氘代试剂在 3A 化学试剂公司和泰坦科技购买。2.3 实验部分2.3.1 新型 RGD 双环多肽及衍生物的合成路线

【参考文献】：
期刊论文
[1]肿瘤靶向药物的分类与研究进展[J]. 叶佳丹,余克富,朱斌,司延斌,赵志刚.  药学进展. 2018(05)
[2]曲妥珠单抗对肿瘤靶向治疗的研究进展[J]. 顾胜龙,赵蕊,应苗法,李明星.  基础医学与临床. 2018(05)
[3]外源性RGD肽在肿瘤诊断与治疗中的应用研究进展[J]. 钟桃,马大友,刘丽君.  中南药学. 2017(10)
[4]多肽合成研究进展[J]. 曲朋,宋利,赵好冬,胡学生,孙佳明,张辉.  中国现代中药. 2015(03)

博士论文
[1]酰肼连接反应用于蛋白质化学合成[D]. 方葛敏.清华大学 2012



本文编号：3259440