PFPep介导的环境响应性阿霉素脂质体的研究

发布时间：2021-07-03 05:56

　　近年来,纳米颗粒已被证明可以显著提高药物的溶解度,减轻抗肿瘤药物的系统毒性,最终提高治疗效果。重要的是,纳米颗粒能够通过增强的通透性和保留（enhanced permeability and retention,EPR）效应被动地靶向至实体肿瘤组织。然而,低EPR效应的频繁发生,尤其是在临床治疗中,影响了依赖EPR效应的纳米颗粒的递送,导致药物在实体肿瘤内积累不足。因此,如何通过合理设计纳米颗粒来提高药物的生物利用度引起了极大的研究兴趣。由于肿瘤微环境中特异性酶的多样性,酶响应性纳米颗粒已成为设计智能药物递送系统的良好候选。众所周知,基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases,MMPs）在细胞外基质降解中不可或缺。在正常细胞中,MMPs起着沉默的作用,而在肿瘤细胞中,MMPs是活跃的、过表达的,在肿瘤的侵袭和转移中起着至关重要的作用。因此,MMPs可作为肿瘤治疗的特异性靶点。致孔肽（pore-forming peptide,PFPep）是一种线性阳离子肽,能通过自组装插入脂质双分子层中,形成促使药物释放的通路。纳米颗粒表面可用亲水性的聚合物聚乙二醇（polyet... 

【文章来源】：河北医科大学河北省

【文章页数】：66 页

【学位级别】：硕士

【部分图文】：

PFPep介导的环境响应性阿霉素脂质体的课题设计

14包围的具有亲水腔的球形小泡。B型脂质体：即DOX脂质体（LP-DOX）。亲水性药物DOX被包封在脂质体的中心水核内。C型脂质体：即酶敏感的PEG-PFPep结合物修饰的空白脂质体（LP-EP）。开发了一种刺激敏感的可裂解连接物，即PEG-PFPep结合物，将其修饰在脂质体表面，形成可靶向至肿瘤部位的长循环脂质体。D型脂质体：靶向DOX脂质体，即酶敏感的PEG-PFPep结合物修饰的DOX脂质体（LP-EP-DOX）。该载药脂质体到达肿瘤部位后可被肿瘤部位高表达的基质金属蛋白酶切割，PEG外壳脱落，DOX从通路释放，进而发挥其抗肿瘤作用。à,图1-1脂质体示意图Fig.1-1SchematicrepresentationofLiposomes1.2荧光标记DOX脂质体的示意图E型脂质体：即荧光标记的DOX脂质体（LP-DOX/DiD）。亲水性药物DOX被包封在脂质体的中心水核内；DiD是一类亲脂性荧光染料，可被包封在脂质双层中。F型脂质体：即荧光标记的靶向DOX脂质体（LP-EP-DOX/DiD）。DiD由于其脂溶性被包封在脂质体双层中，PEG-PFPep结合物修饰在脂质体表面，形成荧光标记的长循环靶向脂质体。

15图1-2荧光标记的脂质体示意图Fig.1-2SchematicrepresentationoffluorescentlylabeledLiposomes2．脂质体的表征2.1脂质体的粒径和Zeta电位LP、LP-DOX、LP-EP、LP-EP-DOX、LP-DOX/DiD和LP-EP-DOX/DiD脂质体的粒径均在80~150nm范围内，粒径均一。结果见Table1。1）空白脂质体的粒径较小，为92.4nm。装载DOX药物后，由于DOX被包封在脂质体亲水腔内，脂质体的粒径增大，PDI稍有降低。由于PEG-PFPep结合物对空白脂质体的修饰，LP-EP的粒径增加，Zeta电位变化较小，表明肽的插入增大了脂质体的粒径，但是并没有显著影响脂质体的亲水性。PDI均较小，说明脂质体系统较稳定，肽的插入也未影响脂质体的稳定性。装载DOX药物后，LP-EP-DOX的粒径、电位和PDI变化不大，说明DOX的装载不会显著改变脂质体的状态。2）与LP-DOX、LP-EP-DOX相比，LP-DOX/DiD和LP-EP-DOX/DiD的粒径增大，可能是由于DiD的加入使得脂质双分子层间间距变大，从而导致粒径增大。LP-DOX/DiD的PDI较大，表明DiD的加入可使脂质体的空间结构不稳定。LP-EP-DOX/DiD的PDI较小，Zeta电位变化较大。表明肽的加入可以获得更加稳定的空间结构，但是能一定程度的影响脂质体表面的亲水性。2.2脂质体的包封率1）盐酸阿霉素的HBS（pH7.4）标准溶液在0.5~40μg/mL范围内，


本文编号：3262006