吡莫地韦合成工艺研究
发布时间：2021-07-10 21:51
流感病毒传染性强,易感人群多,每年在全球造成巨大的生命和财产损失。吡莫地韦（Pimodivir）是一种新型甲型流感病毒PB2亚基单位抑制剂,表现出优异的治疗效果,具有广阔的市场前景。目前吡莫地韦的合成方法存在原子经济性低、三废量大、使用手性制备色谱分离手性中间体、成本高及收率低等问题。本文在对文献综合分析的基础上,确定了其两个关键中间体5-氟-3-（4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基）-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶和（2S,3S）-反-甲基-3-氨基双环[2.2.2]辛烷-2-羧酸甲酯的优化合成路线,在成功地对关键中间体的合成工艺进行优化及开发手性关键中间体拆分方法的基础上,进一步优化了亲核取代反应、铃木反应、脱除吲哚N-Tos保护基以及水解反应等步骤,完成了整个吡莫地韦合成工艺的优化。以5-氟-2-氨基吡啶为起始原料,经溴化、薗头耦合、环化、溴化、N-Tos保护、铃木等反应合成了关键中间体5-氟-3-（4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基）-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶,并对工艺条件进行了优化。针对溴化反应步骤...
【文章来源】：青岛科技大学山东省
【文章页数】：98 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
吡莫地韦的化学分子式Fig.1-1ThechemicalformulaofPimodivir
青岛科技大学研究生学位论文3图1-2合成吡莫地韦的三个片段Fig.1-2ThreefragmentsofsynthesisofPimodivir1.1.1片段一的合成5-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶2是吡莫地韦的第一个片段，目前采用的合成方法以5-氟-2-氨基吡啶5为起始原料，经溴化反应得到5-氟-3-溴-2-氨基吡啶6，化合物6经薗头耦合反应得到5-氟-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡啶-2-胺7，化合物7经环化和N-Tos保护反应得到5-氟-1-甲苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶1-8，化合物1-8经溴化反应得到3-溴-5-氟-1-甲苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶10，化合物10经铃木反应得到化合物2[32]（图1-3）。图1-3片段一的合成路线Fig.1-3Thesyntheticrouteoffragmentone1.1.2片段三的合成(±)-反-甲基-3-氨基双环[2.2.2]辛烷-2-羧酸甲酯4是吡莫地韦的第三个片段，目前采用环己烯11为起始原料，经溴化反应得到3-溴环己烯12，化合物12经消除反应得到1,3-环己二烯13，化合物13经Diels-Alder反应得到内消旋-内型-4H-4,7-乙基异苯并呋喃-1,3-二酮14，化合物14在碱性条件下经历醇解反应和顺反异构化得到(±)-反-3-(甲氧羰基)双环[2.2.2]辛-5-烯-2-羧酸15，化合物15经Curtius重排反应得到(±)-反-甲基-3-(((苄氧基)羰基)氨基)双环[2.2.2]辛-5-烯-2-羧
青岛科技大学研究生学位论文3图1-2合成吡莫地韦的三个片段Fig.1-2ThreefragmentsofsynthesisofPimodivir1.1.1片段一的合成5-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶2是吡莫地韦的第一个片段，目前采用的合成方法以5-氟-2-氨基吡啶5为起始原料，经溴化反应得到5-氟-3-溴-2-氨基吡啶6，化合物6经薗头耦合反应得到5-氟-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡啶-2-胺7，化合物7经环化和N-Tos保护反应得到5-氟-1-甲苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶1-8，化合物1-8经溴化反应得到3-溴-5-氟-1-甲苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶10，化合物10经铃木反应得到化合物2[32]（图1-3）。图1-3片段一的合成路线Fig.1-3Thesyntheticrouteoffragmentone1.1.2片段三的合成(±)-反-甲基-3-氨基双环[2.2.2]辛烷-2-羧酸甲酯4是吡莫地韦的第三个片段，目前采用环己烯11为起始原料，经溴化反应得到3-溴环己烯12，化合物12经消除反应得到1,3-环己二烯13，化合物13经Diels-Alder反应得到内消旋-内型-4H-4,7-乙基异苯并呋喃-1,3-二酮14，化合物14在碱性条件下经历醇解反应和顺反异构化得到(±)-反-3-(甲氧羰基)双环[2.2.2]辛-5-烯-2-羧酸15，化合物15经Curtius重排反应得到(±)-反-甲基-3-(((苄氧基)羰基)氨基)双环[2.2.2]辛-5-烯-2-羧
【参考文献】：
期刊论文
[1]以碱性聚合酶2（PB2）为靶点的抗流感病毒药物的虚拟筛选[J]. 王强,石桥,刘金. 中南民族大学学报(自然科学版). 2018(04)
[2]甲型流感病毒vRNP及PB1、PB2、PA和NP蛋白的核内转运机制研究进展[J]. 谭伟,谢芝勋. 生物技术通讯. 2015(02)
[3]农药分子中顺反异构现象[J]. 李锋,边庆花,乔振,王敏. 农药. 2004(05)
[4]不同溶剂在亲核取代反应中的作用[J]. 范少华,崔玉民. 化学教育. 2004(02)
[5]4-乙酰氨基环己醇的顺反立体异构化工艺[J]. 杨能渭,徐正林. 高校化学工程学报. 2002(02)
本文编号：3276731
【文章来源】：青岛科技大学山东省
【文章页数】：98 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
吡莫地韦的化学分子式Fig.1-1ThechemicalformulaofPimodivir
青岛科技大学研究生学位论文3图1-2合成吡莫地韦的三个片段Fig.1-2ThreefragmentsofsynthesisofPimodivir1.1.1片段一的合成5-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶2是吡莫地韦的第一个片段，目前采用的合成方法以5-氟-2-氨基吡啶5为起始原料，经溴化反应得到5-氟-3-溴-2-氨基吡啶6，化合物6经薗头耦合反应得到5-氟-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡啶-2-胺7，化合物7经环化和N-Tos保护反应得到5-氟-1-甲苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶1-8，化合物1-8经溴化反应得到3-溴-5-氟-1-甲苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶10，化合物10经铃木反应得到化合物2[32]（图1-3）。图1-3片段一的合成路线Fig.1-3Thesyntheticrouteoffragmentone1.1.2片段三的合成(±)-反-甲基-3-氨基双环[2.2.2]辛烷-2-羧酸甲酯4是吡莫地韦的第三个片段，目前采用环己烯11为起始原料，经溴化反应得到3-溴环己烯12，化合物12经消除反应得到1,3-环己二烯13，化合物13经Diels-Alder反应得到内消旋-内型-4H-4,7-乙基异苯并呋喃-1,3-二酮14，化合物14在碱性条件下经历醇解反应和顺反异构化得到(±)-反-3-(甲氧羰基)双环[2.2.2]辛-5-烯-2-羧酸15，化合物15经Curtius重排反应得到(±)-反-甲基-3-(((苄氧基)羰基)氨基)双环[2.2.2]辛-5-烯-2-羧
青岛科技大学研究生学位论文3图1-2合成吡莫地韦的三个片段Fig.1-2ThreefragmentsofsynthesisofPimodivir1.1.1片段一的合成5-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶2是吡莫地韦的第一个片段，目前采用的合成方法以5-氟-2-氨基吡啶5为起始原料，经溴化反应得到5-氟-3-溴-2-氨基吡啶6，化合物6经薗头耦合反应得到5-氟-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡啶-2-胺7，化合物7经环化和N-Tos保护反应得到5-氟-1-甲苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶1-8，化合物1-8经溴化反应得到3-溴-5-氟-1-甲苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶10，化合物10经铃木反应得到化合物2[32]（图1-3）。图1-3片段一的合成路线Fig.1-3Thesyntheticrouteoffragmentone1.1.2片段三的合成(±)-反-甲基-3-氨基双环[2.2.2]辛烷-2-羧酸甲酯4是吡莫地韦的第三个片段，目前采用环己烯11为起始原料，经溴化反应得到3-溴环己烯12，化合物12经消除反应得到1,3-环己二烯13，化合物13经Diels-Alder反应得到内消旋-内型-4H-4,7-乙基异苯并呋喃-1,3-二酮14，化合物14在碱性条件下经历醇解反应和顺反异构化得到(±)-反-3-(甲氧羰基)双环[2.2.2]辛-5-烯-2-羧酸15，化合物15经Curtius重排反应得到(±)-反-甲基-3-(((苄氧基)羰基)氨基)双环[2.2.2]辛-5-烯-2-羧
【参考文献】：
期刊论文
[1]以碱性聚合酶2（PB2）为靶点的抗流感病毒药物的虚拟筛选[J]. 王强,石桥,刘金. 中南民族大学学报(自然科学版). 2018(04)
[2]甲型流感病毒vRNP及PB1、PB2、PA和NP蛋白的核内转运机制研究进展[J]. 谭伟,谢芝勋. 生物技术通讯. 2015(02)
[3]农药分子中顺反异构现象[J]. 李锋,边庆花,乔振,王敏. 农药. 2004(05)
[4]不同溶剂在亲核取代反应中的作用[J]. 范少华,崔玉民. 化学教育. 2004(02)
[5]4-乙酰氨基环己醇的顺反立体异构化工艺[J]. 杨能渭,徐正林. 高校化学工程学报. 2002(02)
本文编号：3276731
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