紫杉醇小分子前体药物的制备与体外评价及其口服吸收效果的研究
发布时间：2021-07-12 15:24
紫杉醇（Paclitaxel,PTX）作为一种广谱抗肿瘤药物,单独或与其他抗肿瘤药联合使用应用于临床化疗。由于其水溶性较低（0.3-0.5μg/mL）目前临床上PTX制剂多用于注射给药,且配方中加入的辅料会引起严重的过敏反应,加重患者的负担,患者耐受性较差。口服给药较注射给药安全方便,患者更易接受。将原料药经化学修饰制备小分子前体药物可有效避免大分子载体材料或者辅料带来的毒副作用。为了提高PTX的水溶性和口服生物利用度,本课题以丁二酸酐为连接臂引入胱胺制备PTX小分子前药PTX-Cys,并设计了基于肠道转运体（PEPT1）靶向转运的PTX小分子前药PTX-SS-Val,对小分子前药的体外理化性质、体外抗肿瘤活性和体内小肠吸收效果、口服药代动力学特征进行了考察。课题研究方法及结果包括以下五部分:1.PTX前体药物的合成及表征首先,通过酯化反应将PTX的2’-OH和丁二酸酐（SA）形成酯键得PTX-COOH,然后利用酰胺反应将胱胺（Cys）的氨基与PTX-COOH的羧基连接制备得PTX-Cys,最后以酰胺键在PTX-Cys的基础上引入L-缬氨酸（L-Val）。通过核磁共振氢谱法（1H-NM...
【文章来源】：山东大学山东省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：116 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
图２－２ＰＴＸ前药聚集结构的的粒径分布图：（Ａ）ＰＴＸ－Ｃｙｓ；?（Ｂ）ＰＴＸ－ＳＳ－Ｖａｌ
?山东大学硕士毕业论文???ＰＴＸ??８〇〇?Ａ＝?４３．５４９Ｃ?－?５．４０６??Ｒ２?＝?０．９９９９?Ｚ??４００?■??２００?■??〇?－ｔ２—?１?１?１?．??０?５?１０?１５?２０??Ｃ（ｎｇ／ｍＬ）??图２－３?ＰＴＸ的标准曲线??Ｆｉｇ．２－３?Ｓｔａｎｄａｒｄ?ｃｕｒｖｅｓ?ｏｆ?ＰＴＸ??（见实验记录０００９６７６－ｐ３３）??２．２?ＰＴＸ的精密度实验结果??ＰＴＸ的精密度实验结果见表２－３所示，根据ＨＰＬＣ测得的高（２０ｐｇ／ｍＬ）、??中（４ｐｇ／ｍＬ）、低（０．２ｎｇ／ｍＬ）浓度下的ＰＴＸ的出峰面积Ａ，计算得ＰＴＸ的日??内和日间精密度的ＲＳＤ?（％）均小于３％，精密度良好，符合方法学要求。??表２－３?ＰＴＸ的精密度实验??Ｔａｂ．２－３?Ｔｈｅ?ｒｅｓｕｌｔｓ?ｏｆ?ｉｎｔｒａｄａｙ?ａｎｄ?ｉｎｔｅｒｄａｙ?ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ?ｏｆ?ＰＴＸ??（见实验记录０００９６７６－ｐ３４）??浓度?日内精密度（ｎ＝５）?日间精密度（ｎ＝５）??（ｐｇ／ｍＬ）?八?Ｍｅａｎ?ＲＳＤ?（％）?Ａ?Ｍｅａｎ?ＲＳＤ?（％）??５．３?５．２??５．２?５．３??０．２?５．２?５．２４?１．０４?５．２?５．２８?１．５８??５．２?５．４??５．３?５．３??１７３．０?１７５．９??１７０．８?１６７．７??４?１７２．６?１７０．３４?１．７２?１６８．１?１６９．０１?２．３２??１６５．７?１６６．４??１６９．６?１６６．９??８６８．２?８６６．６??８４９．９?８２６．８??
?山东大学硕士毕业论文???ｐＨ?６．５?ｐＨ?７．４??６００?Ａ＝?２１．４８６Ｃ＋５．２４９８?－?７００?Ａ?＝?２９．４１Ｃ?＋?０．１５８６??５００?＇?Ｒ２?＝?０．９９９８?６００?■?Ｒ２?＝?０．９９９９??４００?■?５００?？??＜?３００?■?＜?４００?＇??２００－?３００?＇??１００?１００?■??０?５?１０?１５?２０?２５?０?５?１０?１５?２０?２５??Ｃ（ｆｉｇ／ｍＬ）?Ｃ（ｆｉｇ／ｍＬ）??图２－５?ＰＴＸ在ｐＨ６．５和ｐＨ７．４ＰＢＳ中的标准曲线??Ｆｉｇ．２－５?Ｔｈｅ?ｓｔａｎｄａｒｄ?ｃｕｒｖｅ?ｏｆ?ＰＴＸ?ｉｎ?ｐＨ６．５?ａｎｄ?ｐＨ７．４ＰＢＳ??（见实验记录０００９６７６－ｐ３８）??３．３不同ｐＨ缓冲溶液中ＰＴＸ精密度实验??不同ｐＨ缓冲溶液中ＰＴＸ的精密度实验结果见表２－６、２－７，根据ＨＰＬＣ测得??两种ｐＨ缓冲溶液中的高（２５ｎｇ／ｍＬ）、中（５昭／ｍＬ）、低（０．５ｐｇ／ｍＬ）浓度下??的ＰＴＸ的出峰面积Ａ，分别计算得两种ｐＨ缓冲溶液中ＰＴＸ的日内和曰间精密度??的ＲＳＤ?（％）均小于３％，精密度良好，符合方法学要求。??３３??
【参考文献】：
期刊论文
[1]寡肽转运蛋白（PepT1）的研究进展[J]. 韩迪,韩兴鹏,郑健,李树威,于涛. 生命科学研究. 2017(06)
[2]寡肽转运载体PepT1的转运机制及其介导的药物吸收[J]. 刘畅,魏刚,陆伟跃. 中国医药工业杂志. 2013(06)
[3]他克莫司在大鼠体内肠吸收动力学[J]. 张倩,张敏新,张晶,周欣,陈旭,宋洪涛. 中国医院药学杂志. 2010(08)
硕士论文
[1]氧化还原敏感性紫杉醇混合胶束的制备及其抗肿瘤效果研究[D]. 陈颜.山东大学 2019
[2]紫杉醇阿霉素共载药胶束的制备及体内外评价[D]. 范晓慧.山东大学 2016
[3]口服紫杉醇聚离子复合物胶束的制备及体内外评价[D]. 赵艳丽.山东大学 2014
本文编号：3280168
【文章来源】：山东大学山东省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：116 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
图２－２ＰＴＸ前药聚集结构的的粒径分布图：（Ａ）ＰＴＸ－Ｃｙｓ；?（Ｂ）ＰＴＸ－ＳＳ－Ｖａｌ
?山东大学硕士毕业论文???ＰＴＸ??８〇〇?Ａ＝?４３．５４９Ｃ?－?５．４０６??Ｒ２?＝?０．９９９９?Ｚ??４００?■??２００?■??〇?－ｔ２—?１?１?１?．??０?５?１０?１５?２０??Ｃ（ｎｇ／ｍＬ）??图２－３?ＰＴＸ的标准曲线??Ｆｉｇ．２－３?Ｓｔａｎｄａｒｄ?ｃｕｒｖｅｓ?ｏｆ?ＰＴＸ??（见实验记录０００９６７６－ｐ３３）??２．２?ＰＴＸ的精密度实验结果??ＰＴＸ的精密度实验结果见表２－３所示，根据ＨＰＬＣ测得的高（２０ｐｇ／ｍＬ）、??中（４ｐｇ／ｍＬ）、低（０．２ｎｇ／ｍＬ）浓度下的ＰＴＸ的出峰面积Ａ，计算得ＰＴＸ的日??内和日间精密度的ＲＳＤ?（％）均小于３％，精密度良好，符合方法学要求。??表２－３?ＰＴＸ的精密度实验??Ｔａｂ．２－３?Ｔｈｅ?ｒｅｓｕｌｔｓ?ｏｆ?ｉｎｔｒａｄａｙ?ａｎｄ?ｉｎｔｅｒｄａｙ?ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ?ｏｆ?ＰＴＸ??（见实验记录０００９６７６－ｐ３４）??浓度?日内精密度（ｎ＝５）?日间精密度（ｎ＝５）??（ｐｇ／ｍＬ）?八?Ｍｅａｎ?ＲＳＤ?（％）?Ａ?Ｍｅａｎ?ＲＳＤ?（％）??５．３?５．２??５．２?５．３??０．２?５．２?５．２４?１．０４?５．２?５．２８?１．５８??５．２?５．４??５．３?５．３??１７３．０?１７５．９??１７０．８?１６７．７??４?１７２．６?１７０．３４?１．７２?１６８．１?１６９．０１?２．３２??１６５．７?１６６．４??１６９．６?１６６．９??８６８．２?８６６．６??８４９．９?８２６．８??
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【参考文献】：
期刊论文
[1]寡肽转运蛋白（PepT1）的研究进展[J]. 韩迪,韩兴鹏,郑健,李树威,于涛. 生命科学研究. 2017(06)
[2]寡肽转运载体PepT1的转运机制及其介导的药物吸收[J]. 刘畅,魏刚,陆伟跃. 中国医药工业杂志. 2013(06)
[3]他克莫司在大鼠体内肠吸收动力学[J]. 张倩,张敏新,张晶,周欣,陈旭,宋洪涛. 中国医院药学杂志. 2010(08)
硕士论文
[1]氧化还原敏感性紫杉醇混合胶束的制备及其抗肿瘤效果研究[D]. 陈颜.山东大学 2019
[2]紫杉醇阿霉素共载药胶束的制备及体内外评价[D]. 范晓慧.山东大学 2016
[3]口服紫杉醇聚离子复合物胶束的制备及体内外评价[D]. 赵艳丽.山东大学 2014
本文编号：3280168
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