以生物正交反应或谷胱甘肽为触发源的前药的设计、合成及应用
发布时间：2021-07-21 00:33
肿瘤一直以来都是威胁全人类的恶性疾病之一,化疗作为一种常规且有效的治疗方式被广泛地应用于肿瘤的治疗,但是化疗药物通常会因其理化性质差以及缺乏特异性而降低治疗效果和产生毒副作用。采用前药策略有望解决这一问题。基于此,本工作以生物正交反应或谷胱甘肽作为前药活化的方式,设计和合成了三种前药体系,用于肿瘤治疗。这三种体系能够在外源性生物正交触发剂或肿瘤微环境中过度表达的谷胱甘肽的刺激下释放母体药物,从而达到较高的治疗效果。本文的主要内容和结论如下:1、设计合成了基于生物正交反应的双组分前药体系。该体系主要分为两个组分,分别为乙烯基醚笼蔽的喜树碱（CPT）和近红外染料连接的四嗪衍生物;在水性介质中,上述两种组分之间的生物正交反应能够产生强烈荧光并释放出活性药物。将分子前药和触发剂分别封装在磷脂脂质体中,构筑了以脂质体包覆的纳米级生物正交体系。所制备的脂质体生物正交体系在肿瘤细胞中具有较高的细胞毒性,并在异植瘤小鼠模型中展现出高效的肿瘤抑制效果。2、设计和合成了基于生物正交反应的前药活化和基于金纳米棒的光热治疗的联合治疗体系,用于肿瘤抑制。该体系主要分为两个组分,分别为乙烯基醚笼蔽的CPT和负载有...
【文章来源】：华南理工大学广东省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：173 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
前药设计方案示意图[10]
l等人[17]将磷酸基团通过共价键键接到雷公藤甲素上。如图1-2所示，雷公藤甲素前药的水溶性增加到61mg/mL，相比于母体药物的17μg/mL提高了3600多倍。此外，该前药通过腹膜和口服途径在人结肠腺癌和卵巢癌异种移植瘤模型中均显示了良好的治疗效果。另外，查尔酮衍生物作为临床抗癌药的主要局限性是其水溶性差及生物利用度低，Zhu等人[18]同样也是通过经典的磷酸盐前药策略加以改善。与母体药物相比，查尔酮磷酸盐前药在静脉或口服方面均具有更高的水溶性，而且其在A549人肺癌异种移植小鼠模型中显示出增强的抗癌活性。图1-2.雷公藤甲素的磷酸化修饰[17]Figure1-2.Phosphorylationoftriptolide[17]除了这些通过改变结构以改善物理化学性质的小分子前药外，还可以通过靶向肿瘤微环境来设计能够在肿瘤微环境下自消除释放的小分子前药。这些自消除前药会在特定的刺激下产生一系列分解反应，导致活性成分药物自发快速释放。简单的自消除前药体系主要包括保护基团，间隔连接基团以及母体药物（parentdrug）。如图1-3所示，当施以一定的刺激后，这种刺激将破坏保护基团和间隔连接基团之间的结构，接着会发生一系列的化学级联反应并最终导致母体药物的释放[19]。目前应用比较广泛的是1,4-、1,6-或1,8-消除方式以及环化自消除方式[20]。Gnaim等人[21]全面地概括了1,4、1,6-和1,8-消除方式及其应用。如图1-4所示，这些自消除体系的间隔连接基团一般都是基于芳香族物质，这些芳香族物质在对位或者间位具有给电子基团，而在苄基位置具有良好的离去基团。这里的电子给体基团通常是氨基、羟基或者是硫醇，才能导致1,4-和1,6-消除，而对于1,8-消除则是基于7-羟基香豆素的衍生物而实现的。因此，一旦保护基团通过刺
华南理工大学博士学位论文4激响应而断键，那么电子给体将电子对传输至芳环，从而开始电子级联反应，最终介导药物或染料的释放。图1-3.自消除方式示意图[19]Figure1-3.Self-immolativeprocedure[19]图1-4.底物裂解触发对-醌甲基化物和邻-醌甲基化物自消除方式[21]Figure1-4.p-Quinone-methideando-quinone-methideeliminationsequencestriggeredbysubstratecleavage[21]而自环化的间隔连接部分是基于直链烷基链或在邻位具有取代基的芳香族分子，一旦发生刺激响应，间隔连接部分的羰基或者亲电子脂肪族碳的亲核反应将导致间隔基的环化，而最终介导母体药物的释放[20]。比较典型的例子是朱为宏团队[22]报道的基于二硫键的自消除前药体系。如图1-5所示，在肿瘤细胞中高浓度谷胱甘肽的刺激下，二硫键发生断裂，同时伴随着巯基的自环化，最终导致抗癌药物的释放以及荧光团的释放，而且可以根据荧光团释放前后的荧光变化来实时监测药物的释放，从而达到诊断治疗的效果。
本文编号：3293929
【文章来源】：华南理工大学广东省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：173 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
前药设计方案示意图[10]
l等人[17]将磷酸基团通过共价键键接到雷公藤甲素上。如图1-2所示，雷公藤甲素前药的水溶性增加到61mg/mL，相比于母体药物的17μg/mL提高了3600多倍。此外，该前药通过腹膜和口服途径在人结肠腺癌和卵巢癌异种移植瘤模型中均显示了良好的治疗效果。另外，查尔酮衍生物作为临床抗癌药的主要局限性是其水溶性差及生物利用度低，Zhu等人[18]同样也是通过经典的磷酸盐前药策略加以改善。与母体药物相比，查尔酮磷酸盐前药在静脉或口服方面均具有更高的水溶性，而且其在A549人肺癌异种移植小鼠模型中显示出增强的抗癌活性。图1-2.雷公藤甲素的磷酸化修饰[17]Figure1-2.Phosphorylationoftriptolide[17]除了这些通过改变结构以改善物理化学性质的小分子前药外，还可以通过靶向肿瘤微环境来设计能够在肿瘤微环境下自消除释放的小分子前药。这些自消除前药会在特定的刺激下产生一系列分解反应，导致活性成分药物自发快速释放。简单的自消除前药体系主要包括保护基团，间隔连接基团以及母体药物（parentdrug）。如图1-3所示，当施以一定的刺激后，这种刺激将破坏保护基团和间隔连接基团之间的结构，接着会发生一系列的化学级联反应并最终导致母体药物的释放[19]。目前应用比较广泛的是1,4-、1,6-或1,8-消除方式以及环化自消除方式[20]。Gnaim等人[21]全面地概括了1,4、1,6-和1,8-消除方式及其应用。如图1-4所示，这些自消除体系的间隔连接基团一般都是基于芳香族物质，这些芳香族物质在对位或者间位具有给电子基团，而在苄基位置具有良好的离去基团。这里的电子给体基团通常是氨基、羟基或者是硫醇，才能导致1,4-和1,6-消除，而对于1,8-消除则是基于7-羟基香豆素的衍生物而实现的。因此，一旦保护基团通过刺
华南理工大学博士学位论文4激响应而断键，那么电子给体将电子对传输至芳环，从而开始电子级联反应，最终介导药物或染料的释放。图1-3.自消除方式示意图[19]Figure1-3.Self-immolativeprocedure[19]图1-4.底物裂解触发对-醌甲基化物和邻-醌甲基化物自消除方式[21]Figure1-4.p-Quinone-methideando-quinone-methideeliminationsequencestriggeredbysubstratecleavage[21]而自环化的间隔连接部分是基于直链烷基链或在邻位具有取代基的芳香族分子，一旦发生刺激响应，间隔连接部分的羰基或者亲电子脂肪族碳的亲核反应将导致间隔基的环化，而最终介导母体药物的释放[20]。比较典型的例子是朱为宏团队[22]报道的基于二硫键的自消除前药体系。如图1-5所示，在肿瘤细胞中高浓度谷胱甘肽的刺激下，二硫键发生断裂，同时伴随着巯基的自环化，最终导致抗癌药物的释放以及荧光团的释放，而且可以根据荧光团释放前后的荧光变化来实时监测药物的释放，从而达到诊断治疗的效果。
本文编号：3293929
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