氟骨三醇含氟中间体片段的合成研究

发布时间：2021-07-21 09:07

　　氟骨三醇是骨化三醇的类似物,其中氟原子取代了骨化三醇中碳26和27位上的氢。氟骨三醇与骨化三醇结构类似,但是氟骨三醇的药代动力学与骨化三醇的药代动力学不同。侧链末端的氟原子已显示出阻碍该分子的分解代谢的能力。氟骨三醇在人体中仅被部分代谢,该中间体保留了相当大的生物学活性。氟原子还影响与维生素D结合蛋白的结合。这能有效的防止高钙血症和高胆固醇血的发生。由于氟骨三醇在目标组织代谢较慢,使得氟骨三醇在体内的生物活性得到了有效延长,因此氟骨三醇对于治疗继发性甲状旁腺功能亢进治疗效果更好。目前国内对于氟骨三醇的化学合成研究仍然被视为一个技术空白,氟骨三醇的合成研究在当前我国医学和临床领域的应用意义重大。本文精心设计并提出了一条由两个片段拼接合成氟骨三醇的新技术路线:一方面,以维生素D₂为原料经八步反应合成维生素D衍生物中间体A,另一方面以4,4,4-三氟-3-羟基-3-三氟甲基-丁酸为原料经还原,经过三苯基膦/咪唑/碘体系进行碘代反应,与三苯基膦反应合成片段B,TBSCl羟基保护合成片段C,将中间体A与含氟中间体片段C两者拼接后,再经还原和光照翻转、脱保护基合成最终产物氟骨... 

【文章来源】：青岛科技大学山东省

【文章页数】：81 页

【学位级别】：硕士

【部分图文】：

维生素D3在人体的代谢过程

图1-3中显示了维生素D3及其一些重要代谢产物的结构。维生素D在各类疾病中具有非常重要的应用前景,然而维生素D3(维生素D的天然形式)在美国却未获批准用作药物,而是越来越多地被用作非处方的天然食品补充剂。在1960年代末和1970年代初,大多数主要的维生素D代谢物首先通过气质法进行分离和鉴定,并确定了其确切的立体化学结构。维生素D3主要在皮肤中合成,其VDR相对亲和力较低约为0.001,其DBP相对结合亲和力约为3180;25(OH)D3与25(S),26-(OH)2D3主要在肝脏中合成代谢,其VDR相对结合亲和力分别为0.1和0.02,其DBP相对结合亲和力较强分别为66800和28600)[84-85];1,25(OH)2D3,24(R),25-(OH)2D3与25-OH-D3-26,23-lactone主要在肾脏中合成代谢,其中1,25(OH)2D3的VDR相对结合亲和力最强,约为100;24(R),25-(OH)2D3与25-OH-D3-26,23-lactone的DBP相对结合亲和力约为33900与25000[86-87];1α,24(R),25-(OH)3D3主要在特定的靶组织中合成代谢,已知的靶组织包括肠、骨、肾、皮肤和甲状旁腺,1α,24(R),25(OH)D3的VDR相对结合亲和力10,其DBP相对结合亲和力为21[88]。

图1-4中的最终化合物二氢速甾醇(DHT)作为前药具有复杂的历史。最初,人们认为它是通过旋转180度的A环转化为25-OH-DHT的,因此3β-羟基官能团具有假1α-羟基位置时才具有活性[94]。DHT的作用机理是25-OH-DHT肾外代谢为1α,25-(OH)2-DHT和1β,25-(OH)2-DHT,这两种代谢物1α,25-(OH)2-DHT和1β,25-(OH)2-DHT比25-OH-DHT和DHT本身具有更高的生物活性[95]。1.7 治疗继发性甲状旁腺功能亢进中的应用

【参考文献】：
期刊论文
[1]骨化三醇的合成[J]. 陈阳生,翟翠云,任莉.  中国新药杂志. 2005(01)
[2]EB1089抑制肝癌细胞增殖的研究[J]. 骆文静,陈景元,张雪萍,王文亮,陈耀明,赵芳.  卫生研究. 2004(02)
[3]抗骨质疏松药Falecalcitriol[J]. 刘康.  药学进展. 2002(01)



本文编号：3294736