降血糖药物恩格列净的晶型研究
发布时间：2021-08-20 13:51
随着化学药物制备技术的发展,药物分子越来越复杂,其多晶型现象对药物的理化性质影响越来越大,因而多晶型药物的晶型研究受到高度关注。恩格列净（empagliflozin）属于钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂类口服片剂,化学名称:（1S）-1,5-脱水-1-C-[4-氯-3-[[4-[[（3S）-四氢-3-呋喃基]氧基]苯基]甲基]苯基]-D-葡萄糖醇,分子式:C23H27ClO7,分子量为450.89。根据该药物的专利调研结果可知,恩格列净已公开的晶型有6种,其中有一种是假多晶型——恩格列净水合物。本文主要以药物恩格列净作为研究对象,研究其多晶型现象。首先围绕恩格列净无定型的工艺优化进行研究,探究其物化性能及常规条件下的湿热稳定性;其次发现了一种恩格列净新晶型单晶,利用单晶X射线衍射仪对其晶体结构进行解析,得到其晶体结构信息;最后对比恩格列净A晶型和无定型片剂的溶出度及溶出速率,探索影响恩格列净药物溶出度及溶出速率的关键因素。具体内容如下:采用旋转蒸发技术制备出恩格列净无定型。该技术较专利上公开的熔融淬冷方法显著降低了工艺难度和成本。在一定温度和湿度条件下测试了恩格列净无定型的...
【文章来源】：浙江理工大学浙江省
【文章页数】：75 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
图２．２?Ａ晶型、无定型的Ｘ射线衍射图??Ｆｉｇｕｒｅ?２．２?Ｘ－ｒａｙ?ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ?ｐａｔｔｅｒｎ?ｏｆ?ｅｍｐａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ?ｆｏｒｍ?Ａ?ａｎｄ?ａｍｏｒｐｈｏｕｓ?ｆｏｒｍ??
２．３．２恩格列净无定型的热性能分析??不同晶型药物一般具有不同的熔点，图２．３ａ所示是恩格列净Ａ晶型与无定型的ＤＳＣ??图谱。Ａ晶型仅在１５２?°Ｃ显示出一个强的吸热熔融峰，而从无定型的ＤＳＣ曲线可以看出其??有一个明显的放热峰和一个尖锐的吸热熔融峰，所在温度分别为１２０?°Ｃ和１５０．５?°Ｃ，热焓??值分别为－９３．３?Ｊ／ｇ和３９．９?Ｊ／ｇ。无定型样品１２０?°Ｃ左右的放热峰是由于无序态向有序态转变??时熵减小过程引起的，是一个结晶过程。而其后１５０?°Ｃ左右的熔融峰则是结晶后晶体的熔??融峰。??
浙江理工大学硕士学位论文?降血糖药物恩格列净的晶型研宄??为Ａ晶型。??１００?＾??ｒ°：?＼??｜４０：?＼??２０?；?＿??０?１００?２００?３００?４００?５００?６００??Ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ?（°Ｃ）??图２．４无定型恩格列净ＴＧＡ图谱??Ｆｉｇｕｒｅ?２．４?Ｔｈｅ?ＴＧＡ?ｃｕｒｖｅ?ｏｆ?ｅｍｐａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ?ａｍｏｒｐｈｏｕｓ??进一步通过ＴＧＡ测定无定型恩格列净是否含有溶剂，曲线如图２．４所示。恩格列净无??定型经干燥后，测得的热重图谱显示，在恩格列净分解温度前，无明显的失重现象，说明??无定型恩格列净中无溶剂存在，这表明该无定型为无溶剂晶型。??２．３．３恩格列净无定型与Ａ晶型的形貌分析??原料药的形貌，包括颗粒形态、尺寸大小对其性能和后续加工有较大的影响。通过ＳＥＭ??观察了恩格列净无定型和Ａ晶型的形貌，恩格列净无定型与Ａ晶型的表观形貌如图２．５所??不。??１８??
【参考文献】：
期刊论文
[1]溶剂对磺胺甲基嘧啶溶剂化合物形成的影响[J]. 张霞,周玲,尹秋响. 化工学报. 2020(02)
[2]关于体外溶出实验在仿制药一致性评价中的应用与思考[J]. 程晓昆,仇俊新,王娅莉,马苗锐,刘月,王会娟. 中国医药工业杂志. 2019(09)
[3]复方口服避孕药中孕激素的多晶型研究进展[J]. 巩孝芳,王慧萍. 生殖医学杂志. 2019(09)
[4]几种结晶方法介绍及其应用进展[J]. 陈建樑,张林锋,郭嘉. 广州化工. 2019(17)
[5]冷冻干燥技术及冻干抗体药物的研究进展[J]. 靳力,刘春红,韩军,王庆鹏,张宁,张瑞岩. 聊城大学学报(自然科学版). 2019(05)
[6]恩格列净工艺研究[J]. 王永广,严轶东. 中国处方药. 2019(08)
[7]NaCl单晶非切割面晶面的X射线衍射[J]. 赖宣颖,王春梅,沈国土. 物理实验. 2019(07)
[8]影响药物制剂的稳定性因素分析[J]. 王伟勤,王丽军. 首都食品与医药. 2019(14)
[9]药品专利期限补偿制度探究——以药品消费特性为视角[J]. 何华. 法学评论. 2019(04)
[10]黄酮类中药活性成分晶型研究进展[J]. 夏彦铭,陈慧,叶天健,张建军,高缘. 药学学报. 2019(07)
博士论文
[1]药物晶型转化过程分析与控制研究[D]. 吴送姑.天津大学 2017
[2]普拉格雷盐酸盐伴随多晶型和托芬那酸构象多晶型行为研究[D]. 杜威.天津大学 2015
[3]药物水合物结晶热力学及转晶过程研究[D]. 刘崇峻.天津大学 2014
硕士论文
[1]查尔酮类化合物多晶型的制备及性能研究[D]. 余芳芳.东南大学 2017
[2]淫羊藿苷多晶型及血根碱甲醇化物结晶诱导不对称转化研究[D]. 贾丽娜.南昌大学 2016
[3]银杏内酯化合物KY04多晶型研究[D]. 张译文.南京中医药大学 2016
[4]氯吡格雷硫酸氢盐多晶型研究[D]. 汪晶.江南大学 2013
[5]蒸发结晶法回收源分离尿液中营养物质研究[D]. 李超.西安建筑科技大学 2013
[6]药物无定型增溶体系的构筑及解析[D]. 宋越军.苏州大学 2013
[7]反溶剂重结晶法制备超细布地奈德及其DPI新剂型初探[D]. 降立川.北京化工大学 2007
本文编号：3353617
【文章来源】：浙江理工大学浙江省
【文章页数】：75 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
图２．２?Ａ晶型、无定型的Ｘ射线衍射图??Ｆｉｇｕｒｅ?２．２?Ｘ－ｒａｙ?ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ?ｐａｔｔｅｒｎ?ｏｆ?ｅｍｐａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ?ｆｏｒｍ?Ａ?ａｎｄ?ａｍｏｒｐｈｏｕｓ?ｆｏｒｍ??
２．３．２恩格列净无定型的热性能分析??不同晶型药物一般具有不同的熔点，图２．３ａ所示是恩格列净Ａ晶型与无定型的ＤＳＣ??图谱。Ａ晶型仅在１５２?°Ｃ显示出一个强的吸热熔融峰，而从无定型的ＤＳＣ曲线可以看出其??有一个明显的放热峰和一个尖锐的吸热熔融峰，所在温度分别为１２０?°Ｃ和１５０．５?°Ｃ，热焓??值分别为－９３．３?Ｊ／ｇ和３９．９?Ｊ／ｇ。无定型样品１２０?°Ｃ左右的放热峰是由于无序态向有序态转变??时熵减小过程引起的，是一个结晶过程。而其后１５０?°Ｃ左右的熔融峰则是结晶后晶体的熔??融峰。??
浙江理工大学硕士学位论文?降血糖药物恩格列净的晶型研宄??为Ａ晶型。??１００?＾??ｒ°：?＼??｜４０：?＼??２０?；?＿??０?１００?２００?３００?４００?５００?６００??Ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ?（°Ｃ）??图２．４无定型恩格列净ＴＧＡ图谱??Ｆｉｇｕｒｅ?２．４?Ｔｈｅ?ＴＧＡ?ｃｕｒｖｅ?ｏｆ?ｅｍｐａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ?ａｍｏｒｐｈｏｕｓ??进一步通过ＴＧＡ测定无定型恩格列净是否含有溶剂，曲线如图２．４所示。恩格列净无??定型经干燥后，测得的热重图谱显示，在恩格列净分解温度前，无明显的失重现象，说明??无定型恩格列净中无溶剂存在，这表明该无定型为无溶剂晶型。??２．３．３恩格列净无定型与Ａ晶型的形貌分析??原料药的形貌，包括颗粒形态、尺寸大小对其性能和后续加工有较大的影响。通过ＳＥＭ??观察了恩格列净无定型和Ａ晶型的形貌，恩格列净无定型与Ａ晶型的表观形貌如图２．５所??不。??１８??
【参考文献】：
期刊论文
[1]溶剂对磺胺甲基嘧啶溶剂化合物形成的影响[J]. 张霞,周玲,尹秋响. 化工学报. 2020(02)
[2]关于体外溶出实验在仿制药一致性评价中的应用与思考[J]. 程晓昆,仇俊新,王娅莉,马苗锐,刘月,王会娟. 中国医药工业杂志. 2019(09)
[3]复方口服避孕药中孕激素的多晶型研究进展[J]. 巩孝芳,王慧萍. 生殖医学杂志. 2019(09)
[4]几种结晶方法介绍及其应用进展[J]. 陈建樑,张林锋,郭嘉. 广州化工. 2019(17)
[5]冷冻干燥技术及冻干抗体药物的研究进展[J]. 靳力,刘春红,韩军,王庆鹏,张宁,张瑞岩. 聊城大学学报(自然科学版). 2019(05)
[6]恩格列净工艺研究[J]. 王永广,严轶东. 中国处方药. 2019(08)
[7]NaCl单晶非切割面晶面的X射线衍射[J]. 赖宣颖,王春梅,沈国土. 物理实验. 2019(07)
[8]影响药物制剂的稳定性因素分析[J]. 王伟勤,王丽军. 首都食品与医药. 2019(14)
[9]药品专利期限补偿制度探究——以药品消费特性为视角[J]. 何华. 法学评论. 2019(04)
[10]黄酮类中药活性成分晶型研究进展[J]. 夏彦铭,陈慧,叶天健,张建军,高缘. 药学学报. 2019(07)
博士论文
[1]药物晶型转化过程分析与控制研究[D]. 吴送姑.天津大学 2017
[2]普拉格雷盐酸盐伴随多晶型和托芬那酸构象多晶型行为研究[D]. 杜威.天津大学 2015
[3]药物水合物结晶热力学及转晶过程研究[D]. 刘崇峻.天津大学 2014
硕士论文
[1]查尔酮类化合物多晶型的制备及性能研究[D]. 余芳芳.东南大学 2017
[2]淫羊藿苷多晶型及血根碱甲醇化物结晶诱导不对称转化研究[D]. 贾丽娜.南昌大学 2016
[3]银杏内酯化合物KY04多晶型研究[D]. 张译文.南京中医药大学 2016
[4]氯吡格雷硫酸氢盐多晶型研究[D]. 汪晶.江南大学 2013
[5]蒸发结晶法回收源分离尿液中营养物质研究[D]. 李超.西安建筑科技大学 2013
[6]药物无定型增溶体系的构筑及解析[D]. 宋越军.苏州大学 2013
[7]反溶剂重结晶法制备超细布地奈德及其DPI新剂型初探[D]. 降立川.北京化工大学 2007
本文编号：3353617
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