阿扎司琼合成研究

发布时间：2021-08-28 14:06

　　5-HT₃受体拮抗剂是目前临床广泛使用的抗化疗引起的恶性呕吐药物。由于其具有良好的治疗效果,同时耐受性良好、副作用较低,因此在临床治疗中占有重要地位。阿扎司琼是由日本富集制药株式会开发并于1994年在日本上市。目前我国阿扎司琼原料药供应较少,主要依赖于进口原料药,导致价格较为昂贵。因此探索一条可工业化生产路线对于阿扎司琼及其盐酸盐合成研究具有重要意义。本论文第一部分简述了目前阿扎司琼已报道合成路线及其工艺改进方法,通过对比分析已有路线的优缺点,确立了一条较优合成路线。第二部分对确立的工艺路线进行了详细的研究,着重优化对于收率与纯度以及环境影响较大的反应与试剂。具体改进了不适合放大的混酸硝化,高温回流还原;在分析文献报道的基础上对于6-氯-4-甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-8-羧酸甲酯采用“一锅法”合成并选择廉价低毒的碳酸二甲酯作为甲基化试剂,缩短了合成步骤,提高了原子经济性同时避免了产物在后处理过程中的损失;通过比较文献报道的阿扎司琼合成方法,选择并通过加料顺序的优化确立一条较为简洁高效的合成路径,在文献报道的基础上进一步优化了析晶时间,使... 

【文章来源】：成都大学四川省

【文章页数】：94 页

【学位级别】：硕士

【部分图文】：

1硫酸-硝酸混酸法制备5-氯-2-羟基-3-硝基苯甲酸甲酯的HPLC图

阿扎司琼合成研究20图2.2.2乙酸酐-硝酸混酸法制备5-氯-2-羟基-3-硝基苯甲酸甲酯的HPLC图分析结果表明乙酸酐-硝酸混酸法全面优于文献所报道的硫酸-硝酸混酸法。中间体5-氯-2-羟基-3-硝基苯甲酸甲酯的保留时间为32.54min，峰面积为95.56%，其中大部分杂质均小于1%，只有一个杂质峰面积超过1%（1.270%）。对于后续阿扎司琼及其盐酸盐的合成不会造成明显影响。2.2.6液相-质谱和核磁共振谱确认5-氯-2-羟基-3-硝基苯甲酸甲酯：熔点：164～165℃。

15-氯-2-羟基-3-硝基苯甲酸甲酯（硫代硫酸钠法）的HPLC图

【参考文献】：
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本文编号：3368652