头孢呋辛关键中间体的合成工艺

发布时间：2021-09-03 00:09

　　呋喃铵盐是合成第二代头孢类抗生素头孢呋辛的关键中间体。头孢呋辛具有抗菌谱广,耐β-内酰胺酶,对肾脏毒副作用小等优点,自1988年上市以来,至今已成为世界畅销感染药物之一。近年来,随着头孢呋辛国内外产量的不断增加,市场对呋喃铵盐的需求量也随之增加。但是我国呋喃铵盐的合成还存在制约生产的瓶颈问题,如三废污染严重,合成收率低,反应选择性差,生产成本高等问题。因此,呋喃铵盐合成工艺的优化研究具有重要意义。本论文通过对呋喃铵盐多种合成路线的比较分析,确定了一条适合工业化生产的工艺路线。以呋喃为原料,经过呋喃乙酰化、选择性氧化、肟化和成盐四步反应制备得呋喃铵盐。对每步反应的工艺条件进行了优化研究,最终筛选出了最佳反应条件。在2-乙酰基呋喃的合成工艺研究中,采用正交试验考察了质子酸催化剂、反应温度和反应时间等对酰化反应的影响,最终筛选出:磷酸作催化剂,反应温度为60℃,反应时间为6 h,2-乙酰呋喃的收率达82%;通过减压精馏的方法回收过量的乙酸和乙酸酐,解决了原来处理工艺中乙酸酐消耗高、后处理困难、废水污染的难题.在乙酰呋喃氧化工艺研究中,通过正交实验研究了催化剂、酸介质、温度等条件,最终筛选出:... 

【文章来源】：济南大学山东省

【文章页数】：72 页

【学位级别】：硕士

【部分图文】：

氧化反应中间体的 HPLC-MS 谱图

济南大学硕士学位论文40图5.3呋喃铵盐晶体的光学显微镜图片在单一溶剂乙酸丁酯中，通过通氨气成盐时，呋喃铵盐的结晶速率快，晶体呈现为不透明的聚集体，如图5.3a所示。聚集现象的存在证明结晶过程中更容易包藏溶剂和杂质，所以产品外观为淡黄色，色泽较深，反式含量高。在25℃恒温条件下放置两周后，颜色加深，由淡黄色转变为黄褐色。在10%的甲醇/乙酸丁酯混合溶液中，通过滴加甲醇胺成盐时，呋喃铵盐结晶速率适中，产品粒度均一性好，纯度>98%，产品的稳定好，在显微镜下晶体呈现为透明的长棒状体，如图5.3b所示。在25℃恒温条件下放置两周后，产品颜色保持不变。5.9本章小结呋喃铵盐成盐的最佳工艺是：在10%的甲醇/乙酸丁酯混合溶液中，通过滴加甲醇胺成盐，溶液pH值约为5.5左右时停止滴加，滴加时间控制在1.0h-1.5h之间，在-5℃下保温0.5h，使反应液中的呋喃铵盐结晶析出，抽滤，得黄色固体，泡洗后得白色呋喃铵盐粗品。产品重34.2g，摩尔收率71.2%，产品纯度>98%。

头孢呋辛关键中间体的合成工艺497.5结晶方式经过对现有常见的溶液结晶方法有减压蒸发结晶和降温结晶的[52]，选用程序降温结晶的方法对呋喃铵盐粗品进行重结晶提纯的操作，如下图7.3所示。图7.3呋喃铵盐的重结晶流程通过筛选比较各溶剂对顺式呋喃铵盐和反式异构体的溶解度，选择了甲醇和水作为重结晶混合溶剂。利用升温使呋喃铵盐粗品溶解，形成其饱和溶液，然后用活性炭脱色，热过滤，保温一定时间后，进行程序降温结晶得到结晶产品。重结晶后得到为白色的呋喃铵盐产品，纯度为99.85%。另外，呋喃铵盐的结晶母液可通过蒸馏的方法进行回收母液中的呋喃铵盐，或者通过母液的重复使用，来提高重结晶的产率，既节约成本，又减少污染，更加绿色环保。7.6呋喃铵盐产品形貌重结晶后所得的呋喃铵盐产品外观为一种类白色结晶粉末，通过光学显微镜观察如下图7.4所示。图7.4呋喃铵盐晶体的光学显微镜图片∶(a)100rpm;(b)200rpm;


本文编号：3380003