基于天然产物药效团的多靶点抗阿尔茨海默症药物先导物的设计、合成与活性评价

发布时间：2021-09-25 03:58

　　阿尔茨海默症（Alzheimer’s disease,AD）已经成为继癌症和心血管疾病之后第三大致死疾病。阿尔茨海默症发病机理复杂,迄今为止仅有7种药物上市用于临床缓解阿尔茨海默症的发病进程,并不能起到有效的治疗作用,并且这些治疗药物大多存在明显的耐药性和毒副作用（例如肝毒性、恶心、呕吐和心力衰竭等）。因此,面对全世界庞大的阿尔茨海默症患病群体,研制开发出一种具有高效性、低毒性的抗AD药物迫在眉睫。众所周知,海洋天然产物不仅拥有丰富的结构多样性,也拥有着独特的生物活性。海洋来源的天然产物Pulmonarin B不仅具有中等程度的双胆碱酯酶抑制活性(AChE:IC₅₀=37.02±2.11μM;BChE:IC₅₀=30.70±1.44μM),而且具有明显的抗b淀粉样蛋白聚集能力（自诱导模型:29.78±1.45%,AChE诱导模型:27.60±1.96%）;而化合物Phidianidine B衍生物被报道具有对Ab、H₂O₂、氧糖缺乏等氧化自由基诱导损伤的人神经母细胞瘤细胞具有保护作用。因此,本论文基... 

【文章来源】：济南大学山东省

【文章页数】：171 页

【学位级别】：硕士

【部分图文】：

正常人大脑和AD患者大脑对比

基于天然产物药效团的多靶点抗阿尔茨海默症药物先导物的设计、合成与活性评价4BChE属于非特异性酶，主要在肝脏中合成和储存。研究表明能够在AChE不足的情况下起到水解ACh的作用，所以如果在一定程度上抑制BChE的水解能力也可以起到增加AD患者体内ACh的水平，恢复胆碱能神经信号传递的时间和强度的作用[36,37]。1.2.2A假说A假说又称为A级联假说。最初是阿尔茨海默从AD患者大脑切片中观察到不同于正常人大脑切片的异常部分，发现AD患者大脑异常部分存在某种斑块和缠结，后来经验证发现斑块是一种多肽蛋白片段折叠形成的沉淀，这种多肽蛋白片段就是A片段[38]。淀粉样前体蛋白（AmyloidPrecursorProtein,APP）的裂解主要有两条途径，一条途径是非A途径，在切割酶和切割酶的作用下多肽链被裂解成sAPP-、p3和AICD；另一条途径就是A途径，淀粉样前体蛋白经过切割酶和切割酶的裂解作用下分别形成Sapp-、A和ACID（如图1.3）。其中A在AD发病过程中起到主要作用[39]。A更倾向于错误的折叠，经过折叠后变得更容易粘连在一起形成可溶性的寡聚体或不溶性的多聚体，不溶性的多聚体聚集在一起形成了肉眼可观察到的斑块[40]（如图1.4）。图1.3A的产生途径[41]

基于天然产物药效团的多靶点抗阿尔茨海默症药物先导物的设计、合成与活性评价52图4.1化合物14j的AChE酶动力学曲线图4.2化合物14j的BChE酶动力学曲线图4.1和图4.2分别是化合物14j对AChE和BChE结合模式的分析曲线。由图中我们可以看出A图中随着化合物的浓度的升高，直线的斜率和截距都会随之增加；B图中可以从化合物抑制浓度的斜率得到化合物14j与游离胆碱酯酶结合的平衡常数（Ki），14j对AChE的Ki=97.05nM，对BChE的Ki=9.91nM。基于以上图形分析可以说明化合物14j可能是线性混合型双胆碱酯酶抑制剂，不仅可以与酶的催化位点（Catalyticsite，CAS）结合还可以与外周阴离子位点结合（Peripheralanionicsite，PAS）。图4.3化合物16e的AChE酶动力学曲线


本文编号：3409045