恩格列净二甲双胍片制备工艺的研究
发布时间：2021-09-30 11:22
恩格列净二甲双胍片（商品名欧双静）是由恩格列净和盐酸二甲双胍组成的单片复方制剂,由勃林格殷格翰-礼来公司共同研制开发,2015年6月在欧盟首次获得上市批准,临床用于2型糖尿病（T2DM）成人患者的治疗,同年8月在美国获得上市批准。2019年2月欧双静获国家药品监督管理局批准在中国大陆地区上市,获批适应症为联合运动及饮食,用于改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。该产品作为糖尿病药物的新兴产品,具有非常好的市场前景。为此本文开展了恩格列净二甲双胍片国产化的制剂工艺研究。研究内容包括:（1）恩格列净二甲双胍片的方法学研究采用高效液相色谱法测定恩格列净二甲双胍片的含量、溶出度和有关物质,并进行了分析方法的验证,其中包括含量测定方法的验证、溶出度测定方法的验证。为了验证分析方法的可靠性与准确性,考察了分析方法的系统适用性、精密度、重复性、样品溶液稳定性、线性范围、加样回收率等,结果表明方法专属性好,灵敏、准确、可控。（2）恩格列净二甲双胍片的处方研究本文根据恩格列净和盐酸二甲双胍的性质,经过对原研处方信息查询,在确定工艺为流化床制粒压片工艺后,结合国内辅料使用情况,通过原辅料相容性试验研究筛选产品...
【文章来源】：浙江工业大学浙江省
【文章页数】：96 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
线性关系图
浙江工业大学硕士学位论文16时间（分钟）流动相A（%）流动相B（%）010003100015851535851535.11000分别称取盐酸二甲双胍对照品适量，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每1mL中约含盐酸二甲双胍0.1mg的溶液，作为对照品溶液；分别称取相当于一片制剂的全辅料，置于100mL量瓶中，用水溶解并稀释至刻度，摇匀，过滤，取续滤液作为空白溶液；分别称取含量测定恩格列净项下细粉适量，精密称定，置100mL量瓶中，用水溶解并稀释至刻度，摇匀，过滤，精密量取续滤液5ml至50mL量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。理论板数按盐酸二甲双胍峰计算，大于3000，盐酸二甲双胍峰与恩格列净峰分离度符合要求，不影响盐酸二甲双胍的测定。2.2.2.2线性关系考察精密称取盐酸二甲双胍对照品适量，加水溶解并定量稀释制成每1mL中含盐酸二甲双胍10、20、30、50、70、100μg的系列溶液，按“2.2.2.1”项下色谱条件测进行测定，结果如下：表2-8线性关系试验Table2-8.linearrelationshipexperiments编号123456浓度（μg/mL）2550100150200250峰面积68451626033968502256620184365图2-2线性关系图Figure2-2.lineardiagram
恩格列净二甲双胍片制备工艺的研究19录时间约为恩格列净峰保留时间的1.2倍即可），盐酸二甲双胍与恩格列净依次出峰。按外标法以峰面积计算每片的溶出量。恩格列净限度为标示量的85%，盐酸二甲双胍限度为标示量的85%，应符合规定。2.3.1.1色谱条件色谱柱AgilentEclipseXDB-C18；5μm；Ф4.6*150mm；PN：993967-902流动相甲醇-10mmol/L磷酸二氢铵（含4mmol/L的十二烷基硫酸钠）=53-47检测波长225nm（HCS04）、260nm(盐酸二甲双胍)柱温35℃进样体积20μl2.3.1.2样品配制方法恩格列净、盐酸二甲双胍混合对照品溶液的配制：精密称取恩格列净对照品约30mg，置50ml容量瓶中，先加少量的乙腈-水（1:1）超声溶解，再加pH6.8磷酸盐缓冲液稀释至刻度，精密量取该溶液1ml和精密称取盐酸二甲双胍对照品约25mg，置50ml量瓶中，用pH6.8磷酸盐缓冲液溶解并稀释成每1ml约含恩格列净12ug和盐酸二甲双胍0.5mg的溶液作为对照品溶液。溶出度试验和供试品溶液的配制：取本品，照溶出度测定法（中国药典2015年版第四部通则0931第二法），分别选取pH1.0盐酸溶液、pH4.5醋酸盐缓冲液、pH6.8磷酸盐缓冲液和水作为溶出介质，900ml为溶出介质体积，转速为每分钟50转，依法操作，经5、10、15、20、30、45、60分钟时，取溶液5ml，滤过，取续滤液作为供试品溶液。2.3.1.3专属性试验精密称取对照品溶液和供试品溶液各20μl，按照“2.3.1.1”项下的色谱条件进行检测，如图2-3,2-4所示，其中a为盐酸二甲双胍，b为恩格列净。从色谱图中可知，恩格列净的保留时间为14.65分钟，盐酸二甲双胍的保留时间为8.12分钟，两者的分离度为8.79。故恩格列净和盐酸二甲双胍的分离度良好。图2-3混合对照品溶液色谱图Figure2-3.chromatogramofmixedcontrolsolutionab
【参考文献】：
期刊论文
[1]GLP-1受体激动剂与二型糖尿病的治疗现状[J]. 苏梓裔. 现代商贸工业. 2019(09)
[2]糖尿病的特点与防治措施[J]. 聂全思慧. 科技风. 2017(23)
[3]复方药物研发的现状与展望[J]. 陈光亮,张磊,陈平,徐希平. 中国新药杂志. 2016(19)
[4]Epidemiology of Diabetes in Adults Aged 35 and Older from Shanghai,China[J]. RUAN Ye,YAN Qing Hua,XU Ji Ying,YANG Qun Di,YAO Hai Hong,LI Rui,SHI Yan. Biomedical and Environmental Sciences. 2016(06)
[5]2型糖尿病发病机制的研究进展[J]. 高静,段畅,李丽娟. 医学综述. 2015(21)
[6]国际抗糖尿病药物研发新进展[J]. 杜海洲. 药学进展. 2014(03)
[7]1型糖尿病发病机制的研究进展[J]. 毛佳,杨涛. 江苏医药. 2013(03)
[8]采用多条溶出曲线评价口服固体制剂的内在质量[J]. 张启明,谢沐风,宁保明,庾莉菊. 中国医药工业杂志. 2009(12)
[9]直接压片辅料-Cellactose80的粉体学性能评价[J]. 高春生,王玮,黄健,周翠萍,单利,梅兴国. 中国药学杂志. 2007(02)
[10]结合WHO糖尿病新诊断标准应用血糖值和胰岛素值的意义[J]. 杨泽,李丽,史晓红,唐雷. 世界医学杂志. 2003 (01)
本文编号：3415762
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【学位级别】：硕士
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浙江工业大学硕士学位论文16时间（分钟）流动相A（%）流动相B（%）010003100015851535851535.11000分别称取盐酸二甲双胍对照品适量，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每1mL中约含盐酸二甲双胍0.1mg的溶液，作为对照品溶液；分别称取相当于一片制剂的全辅料，置于100mL量瓶中，用水溶解并稀释至刻度，摇匀，过滤，取续滤液作为空白溶液；分别称取含量测定恩格列净项下细粉适量，精密称定，置100mL量瓶中，用水溶解并稀释至刻度，摇匀，过滤，精密量取续滤液5ml至50mL量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。理论板数按盐酸二甲双胍峰计算，大于3000，盐酸二甲双胍峰与恩格列净峰分离度符合要求，不影响盐酸二甲双胍的测定。2.2.2.2线性关系考察精密称取盐酸二甲双胍对照品适量，加水溶解并定量稀释制成每1mL中含盐酸二甲双胍10、20、30、50、70、100μg的系列溶液，按“2.2.2.1”项下色谱条件测进行测定，结果如下：表2-8线性关系试验Table2-8.linearrelationshipexperiments编号123456浓度（μg/mL）2550100150200250峰面积68451626033968502256620184365图2-2线性关系图Figure2-2.lineardiagram
恩格列净二甲双胍片制备工艺的研究19录时间约为恩格列净峰保留时间的1.2倍即可），盐酸二甲双胍与恩格列净依次出峰。按外标法以峰面积计算每片的溶出量。恩格列净限度为标示量的85%，盐酸二甲双胍限度为标示量的85%，应符合规定。2.3.1.1色谱条件色谱柱AgilentEclipseXDB-C18；5μm；Ф4.6*150mm；PN：993967-902流动相甲醇-10mmol/L磷酸二氢铵（含4mmol/L的十二烷基硫酸钠）=53-47检测波长225nm（HCS04）、260nm(盐酸二甲双胍)柱温35℃进样体积20μl2.3.1.2样品配制方法恩格列净、盐酸二甲双胍混合对照品溶液的配制：精密称取恩格列净对照品约30mg，置50ml容量瓶中，先加少量的乙腈-水（1:1）超声溶解，再加pH6.8磷酸盐缓冲液稀释至刻度，精密量取该溶液1ml和精密称取盐酸二甲双胍对照品约25mg，置50ml量瓶中，用pH6.8磷酸盐缓冲液溶解并稀释成每1ml约含恩格列净12ug和盐酸二甲双胍0.5mg的溶液作为对照品溶液。溶出度试验和供试品溶液的配制：取本品，照溶出度测定法（中国药典2015年版第四部通则0931第二法），分别选取pH1.0盐酸溶液、pH4.5醋酸盐缓冲液、pH6.8磷酸盐缓冲液和水作为溶出介质，900ml为溶出介质体积，转速为每分钟50转，依法操作，经5、10、15、20、30、45、60分钟时，取溶液5ml，滤过，取续滤液作为供试品溶液。2.3.1.3专属性试验精密称取对照品溶液和供试品溶液各20μl，按照“2.3.1.1”项下的色谱条件进行检测，如图2-3,2-4所示，其中a为盐酸二甲双胍，b为恩格列净。从色谱图中可知，恩格列净的保留时间为14.65分钟，盐酸二甲双胍的保留时间为8.12分钟，两者的分离度为8.79。故恩格列净和盐酸二甲双胍的分离度良好。图2-3混合对照品溶液色谱图Figure2-3.chromatogramofmixedcontrolsolutionab
【参考文献】：
期刊论文
[1]GLP-1受体激动剂与二型糖尿病的治疗现状[J]. 苏梓裔. 现代商贸工业. 2019(09)
[2]糖尿病的特点与防治措施[J]. 聂全思慧. 科技风. 2017(23)
[3]复方药物研发的现状与展望[J]. 陈光亮,张磊,陈平,徐希平. 中国新药杂志. 2016(19)
[4]Epidemiology of Diabetes in Adults Aged 35 and Older from Shanghai,China[J]. RUAN Ye,YAN Qing Hua,XU Ji Ying,YANG Qun Di,YAO Hai Hong,LI Rui,SHI Yan. Biomedical and Environmental Sciences. 2016(06)
[5]2型糖尿病发病机制的研究进展[J]. 高静,段畅,李丽娟. 医学综述. 2015(21)
[6]国际抗糖尿病药物研发新进展[J]. 杜海洲. 药学进展. 2014(03)
[7]1型糖尿病发病机制的研究进展[J]. 毛佳,杨涛. 江苏医药. 2013(03)
[8]采用多条溶出曲线评价口服固体制剂的内在质量[J]. 张启明,谢沐风,宁保明,庾莉菊. 中国医药工业杂志. 2009(12)
[9]直接压片辅料-Cellactose80的粉体学性能评价[J]. 高春生,王玮,黄健,周翠萍,单利,梅兴国. 中国药学杂志. 2007(02)
[10]结合WHO糖尿病新诊断标准应用血糖值和胰岛素值的意义[J]. 杨泽,李丽,史晓红,唐雷. 世界医学杂志. 2003 (01)
本文编号：3415762
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