胞嘧啶（Cytosine）合成工艺优化研究
发布时间：2021-10-08 09:17
胞嘧啶是精细化工、农药和医药的重要中间体,可用于核苷肽类农药抗生素的合成、抗艾滋病药物和治疗慢性乙肝药物以及抗肿瘤药物的合成,近二十年来,嘧啶类核苷抗病毒药物发展迅速,随着下游产品的持续开发及应用,胞嘧啶具有广阔的应用市场,对其进行研究具有重要的意义。目前,胞嘧啶的制备方法主要有官能团转化法和Pinner合成法。经分析,官能团转化法中:以尿嘧啶为原料时会有异胞嘧啶生成而收率较低;以2,4-二硫嘧啶为原料会有大量副产物产生,对环境不友好;而Pinner合成法工艺路线较为简化,副产物少,收率高,适合工业化生产。本文在Pinner合成法的基础上,以乙腈、硫脲为原料,经过三步反应获得胞嘧啶成品。文中对各步反应进行了实验研究,获得相应的数据,得到了最优工艺路线。第一步反应:投入的甲醇钠与乙腈摩尔比为1.05∶1,反应温度为8090°C,一氧化碳与乙腈摩尔比为1.3∶1,反应时间为3.5小时;第二步反应:甲醇钠与乙腈摩尔比为0.4∶1,硫脲与乙腈摩尔比为1∶1,反应温度为7075°C,反应时间为4小时;第三步反应:30%双氧水与乙腈摩尔比为2∶1,滴加温...
【文章来源】：浙江工业大学浙江省
【文章页数】：82 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
胞嚓咤合成路线三
胞嘧啶（Cytosine）合成工艺优化研究二氯嘧啶与甲醇钠定量转化为 2,4-二甲氧基嘧啶，然后该中间体与乙酰氯反应，将嘧啶 N1位保护后生成 3-乙酰基-6-甲氧基-2-酮嘧啶，最后与氨水在高温下水解置换得到胞嘧啶，上述方法制得的胞嘧啶收率约 65%。反应过程如图 1-4 所示：图 1-4 胞嘧啶合成路线四Figure 1-4 Synthetic route 4 of Cytosine（3）Lagoia等人[17]先将尿嘧啶N1位引入基团保护起来，而后与3-硝基-1,2,4-三氮唑反应，经氨化、脱保护基得到胞嘧啶成品，收率为 33%，此方法中，保护基可选用酰基、苯甲基、苄氧甲基等基团，可以解决异胞嘧啶副产物生成问题，但这些保护基团不易引入或引入后不易脱除[18]。该工艺存在路线长、成本高等问题。反应过程如图 1-5 所示：
Figure 1-7 Synthetic route 7 of Cytosine等人[23]改进了上述工艺，脱羧使用氯化铵/氯化亚铜协同催化，使本步收率提高，总收率提高到 66%，但仍不能避免大量Peeters 等人[24]用 3-乙氧基丙烯腈（EA）和 3,3-二乙氧基丙腈素在叔丁醇钾的叔丁醇溶液中直接环合得到胞嘧啶，收率为 究重点都是这条路线。反应过程如图 1-8 所示：图 1-8 胞嘧啶合成路线八Figure 1-8 Synthetic route 8 of Cytosine高飞飞等人[25-26]以 3-乙氧基丙烯腈（EA）或丙烯腈氧钠盐与硫作用下环合得到 4-氨基-2-巯基嘧啶，再在酸性条件下经双氧
【参考文献】：
期刊论文
[1]剧毒化学物质——氰化钠[J]. 黄宗海. 云南化工. 2017(09)
[2]胞嘧啶的合成工艺改进[J]. 郭琳娜,李欣倩,毛武涛. 合成化学. 2015(09)
[3]核苷类逆转录酶抑制剂在艾滋病治疗中的应用[J]. 孙照峰. 世界最新医学信息文摘. 2015(08)
[4]地西他滨的合成[J]. 扈田进,龚爱琴,何秋. 广东化工. 2013(15)
[5]核苷类抗乙型肝炎病毒药物研究进展[J]. 张贵琴,王志敏,郑爱萍. 国际药学研究杂志. 2013(01)
[6]甲酰乙酸乙酯的合成研究[J]. 唐敏. 四川化工. 2012(01)
[7]胞嘧啶一水复合物质子转移异构化反应机理的理论研究[J]. 任宏江,晏志军,刘艳,王艳丽,李婷. 化学通报. 2011(09)
[8]胞嘧啶的合成研究进展[J]. 蔡东,商琳琳,贾云宏,邹军. 化工中间体. 2009(02)
[9]3-乙氧基丙烯腈和3,3-二乙氧基丙腈混合物的分析[J]. 蔡东,邹军,姜欣,苏金燕,季浩. 精细化工中间体. 2007(06)
[10]密度泛函方法研究气相胞嘧啶的互变异构化[J]. 孙巨龙,杨光辉,何国钟,韩克利. 化学物理学报. 2005(03)
硕士论文
[1]新型5-氟胞嘧啶与氟康唑杂合物的设计合成与抗真菌活性研究[D]. 方贤富.西南大学 2018
本文编号：3423872
【文章来源】：浙江工业大学浙江省
【文章页数】：82 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
胞嚓咤合成路线三
胞嘧啶（Cytosine）合成工艺优化研究二氯嘧啶与甲醇钠定量转化为 2,4-二甲氧基嘧啶，然后该中间体与乙酰氯反应，将嘧啶 N1位保护后生成 3-乙酰基-6-甲氧基-2-酮嘧啶，最后与氨水在高温下水解置换得到胞嘧啶，上述方法制得的胞嘧啶收率约 65%。反应过程如图 1-4 所示：图 1-4 胞嘧啶合成路线四Figure 1-4 Synthetic route 4 of Cytosine（3）Lagoia等人[17]先将尿嘧啶N1位引入基团保护起来，而后与3-硝基-1,2,4-三氮唑反应，经氨化、脱保护基得到胞嘧啶成品，收率为 33%，此方法中，保护基可选用酰基、苯甲基、苄氧甲基等基团，可以解决异胞嘧啶副产物生成问题，但这些保护基团不易引入或引入后不易脱除[18]。该工艺存在路线长、成本高等问题。反应过程如图 1-5 所示：
Figure 1-7 Synthetic route 7 of Cytosine等人[23]改进了上述工艺，脱羧使用氯化铵/氯化亚铜协同催化，使本步收率提高，总收率提高到 66%，但仍不能避免大量Peeters 等人[24]用 3-乙氧基丙烯腈（EA）和 3,3-二乙氧基丙腈素在叔丁醇钾的叔丁醇溶液中直接环合得到胞嘧啶，收率为 究重点都是这条路线。反应过程如图 1-8 所示：图 1-8 胞嘧啶合成路线八Figure 1-8 Synthetic route 8 of Cytosine高飞飞等人[25-26]以 3-乙氧基丙烯腈（EA）或丙烯腈氧钠盐与硫作用下环合得到 4-氨基-2-巯基嘧啶，再在酸性条件下经双氧
【参考文献】：
期刊论文
[1]剧毒化学物质——氰化钠[J]. 黄宗海. 云南化工. 2017(09)
[2]胞嘧啶的合成工艺改进[J]. 郭琳娜,李欣倩,毛武涛. 合成化学. 2015(09)
[3]核苷类逆转录酶抑制剂在艾滋病治疗中的应用[J]. 孙照峰. 世界最新医学信息文摘. 2015(08)
[4]地西他滨的合成[J]. 扈田进,龚爱琴,何秋. 广东化工. 2013(15)
[5]核苷类抗乙型肝炎病毒药物研究进展[J]. 张贵琴,王志敏,郑爱萍. 国际药学研究杂志. 2013(01)
[6]甲酰乙酸乙酯的合成研究[J]. 唐敏. 四川化工. 2012(01)
[7]胞嘧啶一水复合物质子转移异构化反应机理的理论研究[J]. 任宏江,晏志军,刘艳,王艳丽,李婷. 化学通报. 2011(09)
[8]胞嘧啶的合成研究进展[J]. 蔡东,商琳琳,贾云宏,邹军. 化工中间体. 2009(02)
[9]3-乙氧基丙烯腈和3,3-二乙氧基丙腈混合物的分析[J]. 蔡东,邹军,姜欣,苏金燕,季浩. 精细化工中间体. 2007(06)
[10]密度泛函方法研究气相胞嘧啶的互变异构化[J]. 孙巨龙,杨光辉,何国钟,韩克利. 化学物理学报. 2005(03)
硕士论文
[1]新型5-氟胞嘧啶与氟康唑杂合物的设计合成与抗真菌活性研究[D]. 方贤富.西南大学 2018
本文编号：3423872
本文链接：https://www.wllwen.com/projectlw/hxgylw/3423872.html
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