抗肿瘤药物吉非替尼衍生物的设计、合成与生物活性研究
发布时间：2021-11-26 23:28
恶性肿瘤一直是当今医学界未能攻克的疑难杂症之一,药物治疗对于晚期和转移性恶性肿瘤发挥着至关重要的作用。近年来,随着靶向药物的兴起,肿瘤患者无进展生存期得到了有效地治疗。吉非替尼是靶向治疗非小细胞肺癌的明星药物,其为一类表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）,可靶向作用于肿瘤细胞。以此为基础的同类抗肿瘤药物厄洛替尼、埃克替尼等争先上市,标志着“靶向治疗”新时代的到来。但是小分子靶向抗肿瘤药物的使用,不可避免地伴随获得性耐药,因此给科研工作者在药物开发方面提出了新的挑战。本论文以表皮生长因子受体酪氨酸激酶为靶点,在总结文献报道的基础上,以6-乙酰基-7-甲氧基-喹唑啉-4-酮为原料,经氯代、胺化、水解、酰胺化和烷基化反应,设计并合成了21个未见文献报道的4-芳氨基喹唑啉衍生物,以期获得活性较好、能够解决吉非替尼耐药问题的先导化合物。所有目标化合物及其中间体的结构均经IR和1H-NMR确证,并且通过X-射线单晶衍射对化合物5az晶体结构进行了表征和解析。以吉非替尼为阳性对照药,采用MTT法测试目标化合物对MKN45、H1975、K562和A549肿瘤细胞...
【文章来源】：沈阳工业大学辽宁省
【文章页数】：87 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
018年全球高发病率与Fig.1.1Piechartofthehighincidenceand
沈阳工业大学硕士学位论文21.2肿瘤细胞的生化特征及生长扩增原理恶性肿瘤的控制与治愈是当前医学界的一大难题，加深对肿瘤细胞的生化特征理解，是研究抗肿瘤药物的前提。从最原始常规的手术切除疗法和放射疗法起，到20世纪40年代兴起的化学疗法，科研和医疗工作者们一直在抗癌治癌道路上奋力前行。随着各方面综合学科的长足进步，人们对肿瘤细胞特征的认知也由浅及深。在2011年3月出版的Cell杂志上[4]，肿瘤细胞的十大特征第一次被权威提出，包括：自足性生长信号(Self-SufficiencyinGrowthSignals)、抗生长信号迟钝(InsensitivitytoAntigrowthSignals)、抗细胞凋亡(ResistingCellDeath)、组织浸润转移(TissueInvasionandMetastasis)、持续的血管再生(SustainedAngiogenesis)、逃避免疫摧毁(AvoidingImmuneDestruction)、促进肿瘤的炎症(TumorPromotionInflammation)、无限复制潜力(LimitlessReplicativePotential)、细胞能量异常化(DeregulatingCellularEnergetics)、基因组不稳定及突变(GenomeInstabilityandMutation)[4]。这十个肿瘤细胞特征区别于正常细胞恰恰成为科学家们攻克肿瘤的突破口，是生物靶向治疗的基矗在开发新药前，对其加深理解很有必要。图1.2癌症特征的靶向治疗Fig.1.2Therapeutictargetingofthehallmarksofcancer近年来，对于癌症十大特征有了深入了解后，针对这些特征及原理运用而生的治疗方法和药物，呈现出蓬勃发展的大好局面。本文所研究的吉非替尼衍生物，就是利用阻断肿瘤细胞持续的增殖信号这一原理为落脚点而设计的EGFR抑制剂。
第1章绪论31.3表皮生长因子受体与肿瘤细胞的关系1.3.1表皮生长因子受体简介表皮生长因子受体[5](EpidermalGrowthFactorReceptor,EGFR/HER1/ErbB-1)是人表皮生长因子受体(HER)四大受体之一，其他三个分别是HER2(ErbB2)、HER3(ErbB3)和HER4(ErbB4)。EGFR横跨细胞膜，分子量180,000左右，由膜外配受体结合域，单个跨膜段和包含酪氨酸激酶结构域的胞内区。从结构来看，EGFR是同时具备激酶(PK)活性的糖蛋白，它即作为受体，又作为酶，在细胞的增值，分化，凋亡等生理活动中扮演着重要角色。作为受体，EGFR可以受特征配体如表皮生长因子(EGF)或α转化生长因子等(TGF-α)等诱导结合。对于一个健康细胞而言，一个复杂的信号传导通路起点就此开始。作为酶，EGFR激酶区的酪氨酸激酶(TK)负担着承前启后的责任，开启下游反应及信号传输。图1.3EGFR激活及信号传输过程简图Fig.1.3TheprocessofEGFRactivation信号激活通路[6]包括3条，分别为：①RAS→RAF→MEK→ERK通路，EGFR自体磷酸化后与生长因子受体结合蛋白SHC,SOS,GRB2的复合物直接或间接结合，激活RAS蛋白（NF1可抑制RAS激活），活化的
【参考文献】：
期刊论文
[1]中国癌症防控历史、现状与展望[J]. 魏文强,沈洪兵. 中华疾病控制杂志. 2019(10)
[2]中国加入ICH始末及其重要意义[J]. 袁林,张皋彤,孙蔷. 中国食品药品监管. 2018(09)
[3]新型4-取代苯胺喹唑啉衍生物的合成与抗肿瘤活性研究[J]. 金正盛,蔡志强,方舒慧,赵蓉,丁海关,曹慧,许娣,孟苗苗,李英杰,马启朋. 合成化学. 2018(06)
[4]2017版《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险的药品目录》与旧版目录的对比及思考[J]. 王乔宇,赵志刚. 药品评价. 2017(20)
[5]EGFR信号机制及其靶向药物的研究进展[J]. 祁鹏飞,刘小敏,马中良. 药物生物技术. 2017(05)
[6]不可逆性酪氨酸激酶抑制剂的研究进展[J]. 郭建军,朱晶,赵永跃,权腾飞,苗震宇,卜海之. 中国药理学通报. 2015(06)
[7]小分子蛋白酪氨酸激酶抑制剂及其作用机制[J]. 康从民,代英杰,王巧燕,吕英涛. 中国新药杂志. 2013(10)
[8]厄洛替尼治疗复治晚期非小细胞肺癌的临床分析[J]. 陆舜,李子明,成柏君,虞永峰,廖美琳,叶云. 中国癌症杂志. 2007(09)
[9]西妥昔单抗治疗晚期非小细胞肺癌的研究进展[J]. 江琪琪,郭文浩,王晓华,彭枫. 华西医学. 2006(03)
[10]帕尼单抗在治疗转移性结直肠癌中的应用[J]. 刘长江,李龙. 国际免疫学杂志. 2011 (02)
本文编号：3521131
【文章来源】：沈阳工业大学辽宁省
【文章页数】：87 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
018年全球高发病率与Fig.1.1Piechartofthehighincidenceand
沈阳工业大学硕士学位论文21.2肿瘤细胞的生化特征及生长扩增原理恶性肿瘤的控制与治愈是当前医学界的一大难题，加深对肿瘤细胞的生化特征理解，是研究抗肿瘤药物的前提。从最原始常规的手术切除疗法和放射疗法起，到20世纪40年代兴起的化学疗法，科研和医疗工作者们一直在抗癌治癌道路上奋力前行。随着各方面综合学科的长足进步，人们对肿瘤细胞特征的认知也由浅及深。在2011年3月出版的Cell杂志上[4]，肿瘤细胞的十大特征第一次被权威提出，包括：自足性生长信号(Self-SufficiencyinGrowthSignals)、抗生长信号迟钝(InsensitivitytoAntigrowthSignals)、抗细胞凋亡(ResistingCellDeath)、组织浸润转移(TissueInvasionandMetastasis)、持续的血管再生(SustainedAngiogenesis)、逃避免疫摧毁(AvoidingImmuneDestruction)、促进肿瘤的炎症(TumorPromotionInflammation)、无限复制潜力(LimitlessReplicativePotential)、细胞能量异常化(DeregulatingCellularEnergetics)、基因组不稳定及突变(GenomeInstabilityandMutation)[4]。这十个肿瘤细胞特征区别于正常细胞恰恰成为科学家们攻克肿瘤的突破口，是生物靶向治疗的基矗在开发新药前，对其加深理解很有必要。图1.2癌症特征的靶向治疗Fig.1.2Therapeutictargetingofthehallmarksofcancer近年来，对于癌症十大特征有了深入了解后，针对这些特征及原理运用而生的治疗方法和药物，呈现出蓬勃发展的大好局面。本文所研究的吉非替尼衍生物，就是利用阻断肿瘤细胞持续的增殖信号这一原理为落脚点而设计的EGFR抑制剂。
第1章绪论31.3表皮生长因子受体与肿瘤细胞的关系1.3.1表皮生长因子受体简介表皮生长因子受体[5](EpidermalGrowthFactorReceptor,EGFR/HER1/ErbB-1)是人表皮生长因子受体(HER)四大受体之一，其他三个分别是HER2(ErbB2)、HER3(ErbB3)和HER4(ErbB4)。EGFR横跨细胞膜，分子量180,000左右，由膜外配受体结合域，单个跨膜段和包含酪氨酸激酶结构域的胞内区。从结构来看，EGFR是同时具备激酶(PK)活性的糖蛋白，它即作为受体，又作为酶，在细胞的增值，分化，凋亡等生理活动中扮演着重要角色。作为受体，EGFR可以受特征配体如表皮生长因子(EGF)或α转化生长因子等(TGF-α)等诱导结合。对于一个健康细胞而言，一个复杂的信号传导通路起点就此开始。作为酶，EGFR激酶区的酪氨酸激酶(TK)负担着承前启后的责任，开启下游反应及信号传输。图1.3EGFR激活及信号传输过程简图Fig.1.3TheprocessofEGFRactivation信号激活通路[6]包括3条，分别为：①RAS→RAF→MEK→ERK通路，EGFR自体磷酸化后与生长因子受体结合蛋白SHC,SOS,GRB2的复合物直接或间接结合，激活RAS蛋白（NF1可抑制RAS激活），活化的
【参考文献】：
期刊论文
[1]中国癌症防控历史、现状与展望[J]. 魏文强,沈洪兵. 中华疾病控制杂志. 2019(10)
[2]中国加入ICH始末及其重要意义[J]. 袁林,张皋彤,孙蔷. 中国食品药品监管. 2018(09)
[3]新型4-取代苯胺喹唑啉衍生物的合成与抗肿瘤活性研究[J]. 金正盛,蔡志强,方舒慧,赵蓉,丁海关,曹慧,许娣,孟苗苗,李英杰,马启朋. 合成化学. 2018(06)
[4]2017版《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险的药品目录》与旧版目录的对比及思考[J]. 王乔宇,赵志刚. 药品评价. 2017(20)
[5]EGFR信号机制及其靶向药物的研究进展[J]. 祁鹏飞,刘小敏,马中良. 药物生物技术. 2017(05)
[6]不可逆性酪氨酸激酶抑制剂的研究进展[J]. 郭建军,朱晶,赵永跃,权腾飞,苗震宇,卜海之. 中国药理学通报. 2015(06)
[7]小分子蛋白酪氨酸激酶抑制剂及其作用机制[J]. 康从民,代英杰,王巧燕,吕英涛. 中国新药杂志. 2013(10)
[8]厄洛替尼治疗复治晚期非小细胞肺癌的临床分析[J]. 陆舜,李子明,成柏君,虞永峰,廖美琳,叶云. 中国癌症杂志. 2007(09)
[9]西妥昔单抗治疗晚期非小细胞肺癌的研究进展[J]. 江琪琪,郭文浩,王晓华,彭枫. 华西医学. 2006(03)
[10]帕尼单抗在治疗转移性结直肠癌中的应用[J]. 刘长江,李龙. 国际免疫学杂志. 2011 (02)
本文编号：3521131
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