阳离子聚（酰胺-酰亚胺）前药的合成、自组装及在药物递送中的应用

发布时间：2021-12-16 05:30

　　目的:喜树碱（Camptothecin,CPT）和阿霉素（Doxorubicin,DOX）都是疏水性的小分子抗癌药物。将小分子药物键合到高分子载体上,构成聚合物前药体系,可以有效缓解小分子药物的全身毒性,延长其血液循环时间,对于生物医药领域的发展具有十分重要的意义。聚（酰胺-酰亚胺）（PAI）是一类先进工程塑料,具有优异的热、电、机械性能,由于疏水性的限制难用于生物医学应用。在这项研究中,我们首次用PEG修饰的水溶性PAI作为聚合物骨架偶联CPT,构建基于PAI的响应性多药聚合物药物递送体系。方法:通过逐步聚合（硫代内酯氨解和迈克尔加成反应）制备侧链为巯基的PAI,合成二硫吡啶修饰的喜树碱前驱体（CPT-DSSP）,通过巯基-二硫吡啶交换反应制备侧链化学偶联CPT的还原响应性PAI。通过改变PEG/CPT-DSSP初始投料比,制备载药率不同的3种PAI-CPT聚合物前药。用动态光散射粒度分析仪测量聚合物前药纳米颗粒（PDNPs）的流体力学直径、Zeta电位和临界聚集浓度（CAC）。使用荧光法测定了 CPT的体外累积释放量,评价PAI-CPT PDNPs的还原响应性释药特性。用活细胞成像... 

【文章来源】：郑州大学河南省 211工程院校

【文章页数】：71 页

【学位级别】：硕士

【部分图文】：

图１．１阳离子型聚（酰胺－酰亚胺）前药纳米颗粒用于还原响应双药递送系统示意图??

?第二章ＰＡＩ－ＣＰＴ聚合物前药的合成及表征???＜ａ）?＾?＾?＾??％。’。。Ｔ?。久?。气??ｓｓ??６??ＣＰＴ－Ｄ８ＳＰ??（ｂ）?ＣＸＶ＾Ｎ＾?．?Ｈ！Ｎ＾０—０—－ＮＨ，?Ｒ：?Ｃ＇＾７－ｎ?ＣＰＴ－ＤＢＳＰ，ＰＥａ？？，．．ｄ??０＇?Ｊ?０?ｏｒ?０?９?Ｐ２：?Ｒ，／Ｒ，?＝?２／８??Ｒｊ??Ｐｏｌｙｃｏｎｄｅｎｓａｔｉｏｎ?〗?Ｐ３：?Ｒ，／Ｒ２?＝?３／７??Ｉ?Ｒｉ??ＳＨ?ｆＨ??咖Ａｒ。，為＾。一??ＤＭＳ〇ｎＭｈ?ＰＡ?丨??ＰＥＧ脚??Ｄｉｌｕｔｅ?Ｓｏｌｕｔｉｏｎ?ＣＰＴ－ＤＳ３Ｐ，??２）?（Ｃｓ？，＜０．２５ｍＭ）?ＤＭＳＯ，?ｆｔ，?１?ｈ??ｓ．Ｒ?Ｓ?Ｒ?Ｒ?Ｓ??中一’么一广。？。一？。一??ＰＡＩ－ＣＰＴ?Ｐｒｏｄｒｕｇ?（Ｐ１－Ｐ３）??（Ｃ）?＿??工％＾?一＾?？?飞?＾??０’??图２．１?（ａ）?ＣＰＴ－ＤＳＳＰ药物前体的合成路线，（ｂ）?ＰＡＩ－ＣＰＴ聚合物前药（Ｐ１－Ｐ３）的合成路??线，（ｃ）从ＰＡＩ－ＣＰＴＰＤＮＰｓ中还原响应释放ＣＰＴ的机理。??Ｆｉｇｕｒｅ?２．１?Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ?ｒｏｕｔｅｓ?ｏｆ?（ａ）?ＣＰＴ－ＤＳＳＰ?ｄｒｕｇ?ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ，?（ｂ）?ＰＡＩ－ＣＰＴ?ｐｒｏｄｒｕｇｓ?（Ｐ１－Ｐ３），?ａｎｄ??（ｃ）?ｐｒｏｐｏｓｅｄ?ｍｅｃｈａｎｉｓｍ?ｏｆ?ｒｅｄｕｃｔｉｖｅ－ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅ?ＣＰＴ?ｒｅｌｅａｓｅ?ｆｒｏｍ?ＰＡＩ－ＣＰＴ?ＰＤＮＰｓ．??２实验材料??２．１实验材料及试剂??１０??

?第二章ＰＡＩ－ＣＰＴ聚合物前药的合成及表征???４．３?ＣＰＴ－ＤＳＳＰ与含硫化合物的模型反应??由于部分二硫吡啶的存在，ＣＰＴ－ＤＳＳＰ药物前体不仅可以在还原环境下释放??ＣＰＴ，而且可以竞争性地发生巯基－二硫吡啶交换反应。因此，为了避免后续??ＰＡＩ－ＣＰＴ偶联中产生副反应，研宄了?ＣＰＴ－ＤＳＳＰ与含巯基分子的模型反应。选择??巯基乙醇作为代表性的巯基化合物，因为它具有高还原性和小的空间位阻，其??应该比ＰＡＩ?（具有等效的侧链巯基）更具反应性。在图２．４中，ＨＰＬＣ结果表明??ＣＰＴ和ＣＰＴ－ＤＳＳＰ分别在２．９分钟和４．９分钟时具有不同的保留时间。加入巯基??乙醇（相当于ＣＰＴ－ＤＳＳＰ）后，１小时后ＣＰＴ－ＤＳＳＰ逐渐消耗，其组成随巯基浓??度的变化而变化。例如，在高度稀释的溶液（ｍＳＨ?＝?０．０５?ｍＭ）下，８７．５％??ＣＰＴ－ＤＳＳＰ转化为ＣＰＴ－ＯＨ，其在３．４分钟洗脱（图２．５）。当巯基浓度增加至０．２０??ｍＭ时，ＣＰＴ－ＤＳＳＰ完全转化为ＣＰＴ－ＯＨ而不形成任何副产物。当巯基浓度进一??步增加至更高浓度（１?ｍＭ和５?ｍＭ）时，在ＨＰＬＣ曲线中观察到ＣＰＴ和ＣＰＴ－ＯＨ??信号。因此，以下ＰＡＩ－ＣＰＴ聚合物前药制剂中的巯基浓度严格控制在０．２５?ｍＭ。??典輿＇。：々??ＣＰＴ－ＯＳＳＰ?ｑ??ｈｓ￣ｏｈ?＾????Ｉ?ＣＰＴ－ＤＳＳＰ??Ａ?ＣＰＴ－ＤＳＳＰ?＋?ＳＨ?（５?ｍＭ）??ｊＡ?ＣＰＴ－ＤＳＳＰ?＋?ＳＨ?（１?ｍＭ）???ｆ＼?ＣＰＴ－ＤＳＳＰ?＋?ＳＨ?（０．２５?ｍＭ）??ＣＰＴ－ＤＳＳＰ?＋?ＳＨ?（０．０５?ｍＭ）??０?２?４


本文编号：3537576