基于GLUT1的天然产物的结构修饰与体外抗脑瘤及血脑屏障透过性研究
发布时间：2021-12-18 05:15
众所周知,脑肿瘤是一类对人类危害性极大的恶性肿瘤,且由于血脑屏障（BBB）的存在,使得目前很多抗肿瘤药物无法进入脑内,即使能够进入,也经常会因为毒副作用或者耐药性的存在而导致疗效不佳,所以用于治疗脑肿瘤的药物是及其有限的。因此,开发能够透过血脑屏障的抗肿瘤药物具有里程碑式的意义。大量研究表明,在血脑屏障和肿瘤细胞膜表面都有着高度表达的葡萄糖转运蛋白1（GLUT1）,可通过配体-载体介导的转运作用辅助药物透过血脑屏障,并增强药物对脑肿瘤病变区的靶向性。因此,本课题利用GLUT1为药物靶点,设计并合成了一系列新型的单糖缀合的抗肿瘤天然产物。本研究中,我们选取了与GLUT1有着天然亲和力的D-葡萄糖、D-半乳糖和D-甘露糖作为携带肿瘤药物的配体,其可与GLUT1进行特异性结合实现跨血脑屏障的运输功能。其次,选取天然产物喜树碱、鬼臼毒素、紫苏醇作为抗肿瘤效应分子,采用丁二酸等二元羧酸偶联进行糖基化修饰合成一系列糖缀合物,共计18个化合物,并用核磁、质谱等手段对其进行了表征。通过体外抗肿瘤细胞增殖活性测试实验表明,喜树碱糖缀合物LQF-A4、LQF-A5、LQF-A6对于胶质瘤细胞U251的抗肿...
【文章来源】：广东工业大学广东省
【文章页数】：122 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
跨血脑屏障药物输送概图
第一章绪论7Figure1-4Overviewofdrugdeliveryacrossblood-brainbarrier载体介导的转运（CMT）系统通常在脑微血管内皮的腔膜和腔外膜上表达[31]。在载体介导的所有转运蛋白中，表达量最大的是GLUT1，属于平衡转运体，转运效率高，是转运能力最强的蛋白之一[22]。它可以有效地将葡萄糖，一种活跃的小分子和跨越血脑屏障的脑功能维持所需的基本能量资源运输到脑中。这种独特的特征也使其成为脑靶向药物的潜在转运蛋白[32]。GLUT1作为载体蛋白，在药物发现和改进的领域中具有广泛的运用。1.3GLUT1研究进展1.3.1GLUT1概述GLUT1作为葡萄糖转运体，对于葡萄糖等单糖的识别具有专一性，它作为重要载体蛋白，介导葡萄糖顺浓度梯度进入胞浆内[33]。作为跨膜蛋白，它是第一个被分离出来的葡萄糖转运体的亚型，也是MFS家族的膜蛋白中研究更多的[34]。近年来，大量研究发现药物经糖基化修饰后可以经GLUT1特异性识别并转运，其转运物质有D-葡萄糖、D-半乳糖、D-甘露糖、2-脱氧-D-葡萄糖、氨基葡萄糖等己糖类物质[35]，每个脑微血管内皮细胞上约有6×106个GLUT1，且转运速率相当之大[36]。因此，靶向于葡萄糖转运体跨血脑屏障的运载方法将会引起研究者更广泛的关注。图1-5GLUT1结构图[33]Figure1-5GLUT1Structurediagram[33]GLUT1为糖蛋白，它存在于脑微血管内皮细胞的腔内膜和腔外膜上[37]。它主要
第一章绪论9性和非依赖性转运蛋白[46]。尽管一些研究声称，钠依赖性葡萄糖转运体也可能存在于大脑中，但非依赖性葡萄糖转运体在大脑中被认为是有功能的[47]。如下是非依赖性葡萄糖转运体的转运模式示意图（图1-6），葡萄糖分子从膜外结合进GLUT1外开的口袋，蛋白构象的变化使得口袋向外闭合并向内打开，进而将葡萄糖释放到细胞膜内，完成葡萄糖的转运[48]。图1-6GLUT1转运葡萄糖模式示意图[48]Figure1-6SchematicdiagramofGLUT1transportingglucose[48]葡萄糖结合位点理论允许合理设计葡萄糖类似物以及可以利用GLUT1增强前药的血脑屏障渗透性[49]。图1-7表示的是GLUT1的表面葡萄糖结合位点的建议和简化模型，虚线表示转运蛋白与葡萄糖之间的氢键。结合位点的简化模型可以用于葡萄糖前体药物设计，因为它显示哪个羟基对底物结合是重要的[50]。其中D-葡萄糖的C-1、C-3和C-4位的羟基发挥氢键受体的作用，C-6位连一个较大的疏水性基团可以增大D-葡萄糖与GLUT1的亲和力[35]。图1-7GLUT1的表面葡萄糖结合位点的建议和简化模型
【参考文献】：
期刊论文
[1]血脑屏障上葡萄糖转运体1研究进展[J]. 王玉珠,刘皋林,李晓宇. 中国临床药理学与治疗学. 2014(09)
[2]天然产物抗肿瘤研究进展[J]. 黄文峰. 中西医结合研究. 2009(06)
[3]跨血脑屏障药物转运的研究进展[J]. 周宓,王志强. 生命科学研究. 2009(04)
[4]转运蛋白在药物血脑屏障转运中的重要作用[J]. 陆榕,孙进,赵春顺,何仲贵. 中国新药与临床杂志. 2007(01)
[5]血脑屏障转运机制的研究进展[J]. 林凤云,朱照静. 中国药房. 2006(10)
[6]血脑屏障与脑缺血再灌注损伤[J]. 赵晶,关放,曹月英. 现代神经疾病杂志. 2003(05)
硕士论文
[1]GLUT1对D-葡萄糖类似物转运作用的研究和皂苷类H5N1病毒进入抑制剂的构效关系研究[D]. 任素梅.复旦大学 2012
本文编号：3541706
【文章来源】：广东工业大学广东省
【文章页数】：122 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
跨血脑屏障药物输送概图
第一章绪论7Figure1-4Overviewofdrugdeliveryacrossblood-brainbarrier载体介导的转运（CMT）系统通常在脑微血管内皮的腔膜和腔外膜上表达[31]。在载体介导的所有转运蛋白中，表达量最大的是GLUT1，属于平衡转运体，转运效率高，是转运能力最强的蛋白之一[22]。它可以有效地将葡萄糖，一种活跃的小分子和跨越血脑屏障的脑功能维持所需的基本能量资源运输到脑中。这种独特的特征也使其成为脑靶向药物的潜在转运蛋白[32]。GLUT1作为载体蛋白，在药物发现和改进的领域中具有广泛的运用。1.3GLUT1研究进展1.3.1GLUT1概述GLUT1作为葡萄糖转运体，对于葡萄糖等单糖的识别具有专一性，它作为重要载体蛋白，介导葡萄糖顺浓度梯度进入胞浆内[33]。作为跨膜蛋白，它是第一个被分离出来的葡萄糖转运体的亚型，也是MFS家族的膜蛋白中研究更多的[34]。近年来，大量研究发现药物经糖基化修饰后可以经GLUT1特异性识别并转运，其转运物质有D-葡萄糖、D-半乳糖、D-甘露糖、2-脱氧-D-葡萄糖、氨基葡萄糖等己糖类物质[35]，每个脑微血管内皮细胞上约有6×106个GLUT1，且转运速率相当之大[36]。因此，靶向于葡萄糖转运体跨血脑屏障的运载方法将会引起研究者更广泛的关注。图1-5GLUT1结构图[33]Figure1-5GLUT1Structurediagram[33]GLUT1为糖蛋白，它存在于脑微血管内皮细胞的腔内膜和腔外膜上[37]。它主要
第一章绪论9性和非依赖性转运蛋白[46]。尽管一些研究声称，钠依赖性葡萄糖转运体也可能存在于大脑中，但非依赖性葡萄糖转运体在大脑中被认为是有功能的[47]。如下是非依赖性葡萄糖转运体的转运模式示意图（图1-6），葡萄糖分子从膜外结合进GLUT1外开的口袋，蛋白构象的变化使得口袋向外闭合并向内打开，进而将葡萄糖释放到细胞膜内，完成葡萄糖的转运[48]。图1-6GLUT1转运葡萄糖模式示意图[48]Figure1-6SchematicdiagramofGLUT1transportingglucose[48]葡萄糖结合位点理论允许合理设计葡萄糖类似物以及可以利用GLUT1增强前药的血脑屏障渗透性[49]。图1-7表示的是GLUT1的表面葡萄糖结合位点的建议和简化模型，虚线表示转运蛋白与葡萄糖之间的氢键。结合位点的简化模型可以用于葡萄糖前体药物设计，因为它显示哪个羟基对底物结合是重要的[50]。其中D-葡萄糖的C-1、C-3和C-4位的羟基发挥氢键受体的作用，C-6位连一个较大的疏水性基团可以增大D-葡萄糖与GLUT1的亲和力[35]。图1-7GLUT1的表面葡萄糖结合位点的建议和简化模型
【参考文献】：
期刊论文
[1]血脑屏障上葡萄糖转运体1研究进展[J]. 王玉珠,刘皋林,李晓宇. 中国临床药理学与治疗学. 2014(09)
[2]天然产物抗肿瘤研究进展[J]. 黄文峰. 中西医结合研究. 2009(06)
[3]跨血脑屏障药物转运的研究进展[J]. 周宓,王志强. 生命科学研究. 2009(04)
[4]转运蛋白在药物血脑屏障转运中的重要作用[J]. 陆榕,孙进,赵春顺,何仲贵. 中国新药与临床杂志. 2007(01)
[5]血脑屏障转运机制的研究进展[J]. 林凤云,朱照静. 中国药房. 2006(10)
[6]血脑屏障与脑缺血再灌注损伤[J]. 赵晶,关放,曹月英. 现代神经疾病杂志. 2003(05)
硕士论文
[1]GLUT1对D-葡萄糖类似物转运作用的研究和皂苷类H5N1病毒进入抑制剂的构效关系研究[D]. 任素梅.复旦大学 2012
本文编号：3541706
本文链接：https://www.wllwen.com/projectlw/hxgylw/3541706.html
