新型选择性雌激素α受体下调剂的分子模型研究及新型D 2 和5-HT 2A 双重拮抗剂的虚拟筛选
发布时间：2022-01-14 01:43
第一部分:选择性雌激素α受体下调剂（SERDs）可同时作为雌激素α受体（ERα）拮抗剂和降解剂来治疗阳性乳腺癌。在本研究中,我们以一系列有效的含苯并噻吩的SERDs 为基础构建了拮抗剂模型（CoMFA-A,q2=0.660,r2=0.996;CoMSIA-A,q2=0.728,r2=0.992）和降解剂模型（CoMFA-D,q2=0.850,r2=0.996;CoMSIA-D,q2=0.719,r2=0.995）,以探索该系列化合物的结构与活性之间的关系。内部和外部验证表明,所建立的模型均显示出良好的适用性和较高的预测能力。色块图分析揭示了影响化合物拮抗和降解活性的关键结构特征。此外,进一步进行了分子对接,分子动力学和自由能计算研究,以探索受体与配体具体的结合模式。基于上述发现我们设计了十个新型化合物,其中化合物D8的预测活性与化合物LSZ102的预测活性相当。3D-QSAR,ADMET和生物利用度预测表明,所有设计的具有良好的预测活性,良好的理化性质和生物利用度,这些化合物都可能成为SERDs的潜在候选化合物。这些结果将为新型SERDs的合理药物设计提供理论指导。第二部分:同时靶向多...
【文章来源】：上海应用技术大学上海市
【文章页数】：57 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
氟维司群，Arzoxifene，GW-5638，GW-7604，GDC-0810，AZD-9496和LSZ102的结构
第6页上海应用技术大学硕士学位论文限。研究表明，非典型抗精神病药物优于典型的抗精神病药物，它对精神分裂症的阴性症状有疗效，并且能减轻锥体外系症状（EPS）副作用[28]。目前已经研发出多种非典型抗精神病药物，包括利培酮、奥氮平、奎硫平和阿立哌啶（图1.2）。利培酮（Risperidone）是一种非典型的抗精神病药物，在全球范围内广泛用于治疗精神分裂症。它主要通过对多巴胺（D2）受体和血清素能（5-HT2A）受体以及α肾上腺素受体的选择性拮抗发挥作用[33]。但是，许多患者对利培酮的治疗均无反应，这受多种因素的影响，包括各种临床，人口统计学，环境和遗传因素等。奥氮平（Olanzapine）是治疗精神分裂症和躁狂症的有效药物，对5-HT2A和D2受体具有较高的亲和力，有证据表明奥氮平可以改善阴性症状[34]。奎硫平(Seroquel)是一种5-HT2A受体拮抗剂，具有较弱的D2受体亲和力。阿立哌啶（Aripiprazole）是大脑D2受体的部分激动剂（或混合激动剂-拮抗剂），它的拮抗剂活性表现为能够阻断直接多巴胺激动剂R-（-）-阿朴吗啡的行为效应。此外，对5-HT2A受体的拮抗作用也使阿立哌唑能表现出D2/5-HT2A受体的双重拮抗特性[35]。事实上，虽然这些非典型抗精神病药对多巴胺D2和5-羟色胺5-HT2A受体具有很好的亲和力，但同样伴随有一些不良反应，例如头晕，糖尿病，体重增加，抗精神病药物恶性综合症，性功能障碍，激动和镇静作用等[36]。因此，为了研发出安全、有效和副作用小的新型抗精神病药物，对D2/5-HT2A双重拮抗剂做进一步的研究是必要的。图1.2已上市的D2R/5-HT2AR双重拮抗剂(依次为利培酮，奥氮平，喹硫平，阿立哌唑)Fig.1.2D2R/5-HT2ARdualantagonistsonthemarket1.4计算机辅助药物设计1.4.13D-QSAR模型
第10页上海应用技术大学硕士学位论文图2.1（a）3D-QSAR分析中拮抗剂活性的分布图（b）3D-QSAR分析中降解剂活性的分布图Fig.2.1(a)Distributionoftheantagonisticactivitiesinthe3D-QSARanalysis(b)Distributionofthedegradationactivitiesinthe3D-QSARanalysis2.2.2分子叠合及3D-QSAR模型的建立分子叠合是构建3D-QSAR模型的关键，它直接决定了模型的优劣。化合物35（LSZ-102）在整个数据集中显示出突出的ERα拮抗能力和ERα降解能力，因此以化合物35为模板化合物进行Database叠合。基于分子叠合的公共核心骨架被标记为粗体黑色，叠合效果图2.2所示。在本研究中，拮抗剂和降解剂的CoMFA和CoMSIA模型的建立均是在SYBYL-2.0中完成的。CoMFA和CoMSIA模型可以间接地反映药物分子和靶点之间的非键相互作用。在CoMFA模型中，化合物的活性的改变与立体场（S）和静电场（E）密切相关。对CoMFA模型S和E场的能量计算采用sp3杂化的C+作为计算探针，范德华半径为0.152nm,全阈值为30kJ/mol[44]。然而不同的是，在CoMSIA模型的分子场的能量计算中引入了与距离相关Gaussian函数。这使CoMSIA模型能够定义五种分子场特征-立体场（S）、静电场（E）、疏水场（H）、氢键供体（HD）和氢键受体（HA）常化合物活性的改变与以上五个场或它们的不同组合有关。因此本章探讨了五个力场的不同组合，以建立最佳的CoMSIA模型。表2.2给出了(q2>0.65)的所有组合的CoMSIA模型的相关统计学参数，以探索不同力场组合对模型质量的影响。最终，基于SEHDA立场的组合，成功地构建了最优CoMSIA模型。图2.2（a）用于分子叠合的核心骨架（b）以LSZ-102为模板进行分子叠合的结果Fig.2.2(a)Thecommoncoreusedindatabasealignmentareinblackboldline(b)Thealignmentresultbasedonthecommon
本文编号：3587556
【文章来源】：上海应用技术大学上海市
【文章页数】：57 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
氟维司群，Arzoxifene，GW-5638，GW-7604，GDC-0810，AZD-9496和LSZ102的结构
第6页上海应用技术大学硕士学位论文限。研究表明，非典型抗精神病药物优于典型的抗精神病药物，它对精神分裂症的阴性症状有疗效，并且能减轻锥体外系症状（EPS）副作用[28]。目前已经研发出多种非典型抗精神病药物，包括利培酮、奥氮平、奎硫平和阿立哌啶（图1.2）。利培酮（Risperidone）是一种非典型的抗精神病药物，在全球范围内广泛用于治疗精神分裂症。它主要通过对多巴胺（D2）受体和血清素能（5-HT2A）受体以及α肾上腺素受体的选择性拮抗发挥作用[33]。但是，许多患者对利培酮的治疗均无反应，这受多种因素的影响，包括各种临床，人口统计学，环境和遗传因素等。奥氮平（Olanzapine）是治疗精神分裂症和躁狂症的有效药物，对5-HT2A和D2受体具有较高的亲和力，有证据表明奥氮平可以改善阴性症状[34]。奎硫平(Seroquel)是一种5-HT2A受体拮抗剂，具有较弱的D2受体亲和力。阿立哌啶（Aripiprazole）是大脑D2受体的部分激动剂（或混合激动剂-拮抗剂），它的拮抗剂活性表现为能够阻断直接多巴胺激动剂R-（-）-阿朴吗啡的行为效应。此外，对5-HT2A受体的拮抗作用也使阿立哌唑能表现出D2/5-HT2A受体的双重拮抗特性[35]。事实上，虽然这些非典型抗精神病药对多巴胺D2和5-羟色胺5-HT2A受体具有很好的亲和力，但同样伴随有一些不良反应，例如头晕，糖尿病，体重增加，抗精神病药物恶性综合症，性功能障碍，激动和镇静作用等[36]。因此，为了研发出安全、有效和副作用小的新型抗精神病药物，对D2/5-HT2A双重拮抗剂做进一步的研究是必要的。图1.2已上市的D2R/5-HT2AR双重拮抗剂(依次为利培酮，奥氮平，喹硫平，阿立哌唑)Fig.1.2D2R/5-HT2ARdualantagonistsonthemarket1.4计算机辅助药物设计1.4.13D-QSAR模型
第10页上海应用技术大学硕士学位论文图2.1（a）3D-QSAR分析中拮抗剂活性的分布图（b）3D-QSAR分析中降解剂活性的分布图Fig.2.1(a)Distributionoftheantagonisticactivitiesinthe3D-QSARanalysis(b)Distributionofthedegradationactivitiesinthe3D-QSARanalysis2.2.2分子叠合及3D-QSAR模型的建立分子叠合是构建3D-QSAR模型的关键，它直接决定了模型的优劣。化合物35（LSZ-102）在整个数据集中显示出突出的ERα拮抗能力和ERα降解能力，因此以化合物35为模板化合物进行Database叠合。基于分子叠合的公共核心骨架被标记为粗体黑色，叠合效果图2.2所示。在本研究中，拮抗剂和降解剂的CoMFA和CoMSIA模型的建立均是在SYBYL-2.0中完成的。CoMFA和CoMSIA模型可以间接地反映药物分子和靶点之间的非键相互作用。在CoMFA模型中，化合物的活性的改变与立体场（S）和静电场（E）密切相关。对CoMFA模型S和E场的能量计算采用sp3杂化的C+作为计算探针，范德华半径为0.152nm,全阈值为30kJ/mol[44]。然而不同的是，在CoMSIA模型的分子场的能量计算中引入了与距离相关Gaussian函数。这使CoMSIA模型能够定义五种分子场特征-立体场（S）、静电场（E）、疏水场（H）、氢键供体（HD）和氢键受体（HA）常化合物活性的改变与以上五个场或它们的不同组合有关。因此本章探讨了五个力场的不同组合，以建立最佳的CoMSIA模型。表2.2给出了(q2>0.65)的所有组合的CoMSIA模型的相关统计学参数，以探索不同力场组合对模型质量的影响。最终，基于SEHDA立场的组合，成功地构建了最优CoMSIA模型。图2.2（a）用于分子叠合的核心骨架（b）以LSZ-102为模板进行分子叠合的结果Fig.2.2(a)Thecommoncoreusedindatabasealignmentareinblackboldline(b)Thealignmentresultbasedonthecommon
本文编号：3587556
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