Janus kinase（JAK）小分子抑制剂类似物的设计与合成
发布时间：2022-02-13 05:37
JAK-STAT（Janus kinase-signal transducer and activator of transcription）主要由细胞因子、跨膜受体、JAK激酶以及信号转导激活因子四部分组成。许多重要的细胞因子包括白介素、干扰素、粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子、红细胞生成素以及促血小板生成素都通过该信号通路传导信号,JAK激酶是该信号通路中关键的一类蛋白,属于非受体酪氨酸激酶,是治疗自身免疫性疾病和部分血液性疾病的靶点。本课题参考现有JAK激酶抑制剂如托法替尼、鲁索替尼、巴瑞替尼和培非替尼等分子特征,深入分析它们和JAK激酶的复合物晶体结构,设计新的具有潜在JAK激酶抑制活性的化合物,并且对这些化合物进行了合成,激酶活性测试显示部分化合物已经具备微摩尔级别的JAK抑制活性。首先,通过分析JAK抑制剂托法替尼与JAK激酶的复合物晶体结构,设计合成系列化合物,包括:（R）-N-（吡咯烷-3-基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺、（S）-N-（吡咯烷-3-基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺、（1r,4r）-N1-（7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）环己...
【文章来源】：陕西科技大学陕西省
【文章页数】：82 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
图１－２ＡＪＡＫ１与托法替尼的复合物结构［５３］；?ＢＪＡＫ１?（绿色）（ＰＤＢ：?３ＥＹＧ）、ＪＡＫ２?（蓝??色）（ＰＤＢ：?３ＦＵＰ）、ＪＡＫ３?（紫色）（ＰＤＢ：?３ＬＸＫ）和?ＴＹＫ２?（金色）（ＰＤＢ：?３ＬＸＮ）与托??
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过磷酸化修饰影响底物蛋白质的活性；同样它也控制着许多细胞内的??生理活动，包括新陈代谢、细胞骨架重分布和细胞运动等。蛋白质磷酸化是一个??相当重要的生物学过程，参与了生长发育、平衡调节和神经免疫系统的内部联络??等各项生理功能激酶蛋白激酶按照对底物磷酸化位点的选择性，可分为酪??氨酸激酶、丝氨酸／苏氨酸激酶和细胞周期依赖型激酶等。蛋白激酶现在已经成??为最重要的潜在药物靶点之一?（８２＿８４］。托法替尼是第一个进入临床阶段的用于治疗??炎症性疾病的得药物，其与ｊＡＫＩ之间的相互作用如图１－７所示：??ｉ＂．?Ｔｏｆａｄｔｉｎｉｂ?Ｃｈ＾ｍｉｃａＴｓｔｒｕｃｔｕｒｃ＇＂?＂＇?；??？?Ｔｏｆａｃｉｔｉｎｉｂ?Ｉｎｔｅｒａｃｔｓ?Ｗｉｔｈ?ＪＡＫ１?１??ｉ??????：??图１?－７激酶抑制削与ＪＡＫ相互作用??Ｆｉｇ．?１－７?Ｋｉｎａｓｅ?ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ?ｉｎｔｅｒａｃｔｓ?ｗｉｔｈ?ＪＡＫ??靶点ＪＡＫ激酶开发的抑制剂主要用于治疗银屑并类风湿关节炎、真性红??细胞增多症、脱发、原发性血小板增多症、溃疡性结肠炎、骨髓化生伴骨髓纤维??化和白癜风等疾病［８５］。其中用于治疗炎症性疾病数量最多，炎症性疾病是由于??破坏组织的抗原物质以及一些细胞因子经过传递抗原的细胞传递到自身的辅助??Ｔ细胞（ＴｈＯ）之后，ＴｈＯ被激活分化出具有特定功能的Ｔ细胞（例如Ｔｈｌ、Ｔｈ２??和Ｔｈｌ７），之后分泌出活化免疫细胞的细胞因子，就会导致炎症性疾病＠１。鲁索??替尼、Ｂａｒｉｃｉｔｉｎｉ是瑞士诺华制药公司开发的靶点ＪＡＫ１、ＪＡＫ２用于治疗炎症性??疾病的药物，与辉瑞公司的抑制剂分子和ｊＡＫ激酶作用机理相似
【参考文献】：
期刊论文
[1]高通量血液透析对终末期肾病患者心脏功能和IL-6、IL-8、TNF-α水平的影响[J]. 禤晓燕,李杰峰,梁子安,陈小玲,周赛,陈芳,杨爱成,吴光付. 海南医学院学报. 2020(05)
[2]细胞因子IL-2、IL-10与高危型HPV感染和宫颈癌关系的研究进展[J]. 朱若熙,赵卫红,郝敏. 国际妇产科学杂志. 2019(02)
[3]IL-1和TNF对PHA刺激T细胞增殖反应的协同作用[J]. 刘佳佳,阪根刚,恒松德五郎. 免疫学杂志. 1991(04)
博士论文
[1]趋化因子与共刺激分子联合基因治疗肝癌的实验研究[D]. 覃林花.第二军医大学 2001
本文编号：3622736
【文章来源】：陕西科技大学陕西省
【文章页数】：82 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
图１－２ＡＪＡＫ１与托法替尼的复合物结构［５３］；?ＢＪＡＫ１?（绿色）（ＰＤＢ：?３ＥＹＧ）、ＪＡＫ２?（蓝??色）（ＰＤＢ：?３ＦＵＰ）、ＪＡＫ３?（紫色）（ＰＤＢ：?３ＬＸＫ）和?ＴＹＫ２?（金色）（ＰＤＢ：?３ＬＸＮ）与托??
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过磷酸化修饰影响底物蛋白质的活性；同样它也控制着许多细胞内的??生理活动，包括新陈代谢、细胞骨架重分布和细胞运动等。蛋白质磷酸化是一个??相当重要的生物学过程，参与了生长发育、平衡调节和神经免疫系统的内部联络??等各项生理功能激酶蛋白激酶按照对底物磷酸化位点的选择性，可分为酪??氨酸激酶、丝氨酸／苏氨酸激酶和细胞周期依赖型激酶等。蛋白激酶现在已经成??为最重要的潜在药物靶点之一?（８２＿８４］。托法替尼是第一个进入临床阶段的用于治疗??炎症性疾病的得药物，其与ｊＡＫＩ之间的相互作用如图１－７所示：??ｉ＂．?Ｔｏｆａｄｔｉｎｉｂ?Ｃｈ＾ｍｉｃａＴｓｔｒｕｃｔｕｒｃ＇＂?＂＇?；??？?Ｔｏｆａｃｉｔｉｎｉｂ?Ｉｎｔｅｒａｃｔｓ?Ｗｉｔｈ?ＪＡＫ１?１??ｉ??????：??图１?－７激酶抑制削与ＪＡＫ相互作用??Ｆｉｇ．?１－７?Ｋｉｎａｓｅ?ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ?ｉｎｔｅｒａｃｔｓ?ｗｉｔｈ?ＪＡＫ??靶点ＪＡＫ激酶开发的抑制剂主要用于治疗银屑并类风湿关节炎、真性红??细胞增多症、脱发、原发性血小板增多症、溃疡性结肠炎、骨髓化生伴骨髓纤维??化和白癜风等疾病［８５］。其中用于治疗炎症性疾病数量最多，炎症性疾病是由于??破坏组织的抗原物质以及一些细胞因子经过传递抗原的细胞传递到自身的辅助??Ｔ细胞（ＴｈＯ）之后，ＴｈＯ被激活分化出具有特定功能的Ｔ细胞（例如Ｔｈｌ、Ｔｈ２??和Ｔｈｌ７），之后分泌出活化免疫细胞的细胞因子，就会导致炎症性疾病＠１。鲁索??替尼、Ｂａｒｉｃｉｔｉｎｉ是瑞士诺华制药公司开发的靶点ＪＡＫ１、ＪＡＫ２用于治疗炎症性??疾病的药物，与辉瑞公司的抑制剂分子和ｊＡＫ激酶作用机理相似
【参考文献】：
期刊论文
[1]高通量血液透析对终末期肾病患者心脏功能和IL-6、IL-8、TNF-α水平的影响[J]. 禤晓燕,李杰峰,梁子安,陈小玲,周赛,陈芳,杨爱成,吴光付. 海南医学院学报. 2020(05)
[2]细胞因子IL-2、IL-10与高危型HPV感染和宫颈癌关系的研究进展[J]. 朱若熙,赵卫红,郝敏. 国际妇产科学杂志. 2019(02)
[3]IL-1和TNF对PHA刺激T细胞增殖反应的协同作用[J]. 刘佳佳,阪根刚,恒松德五郎. 免疫学杂志. 1991(04)
博士论文
[1]趋化因子与共刺激分子联合基因治疗肝癌的实验研究[D]. 覃林花.第二军医大学 2001
本文编号：3622736
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