硝基苯二甲酸的连续流合成及尼群地平应用研究
发布时间：2022-02-15 13:29
硝化反应属于剧烈放热反应,在反应操作中存在较大的安全隐患。本论文将微反应技术引入硝化反应中,拟解决因剧烈放热造成的安全问题;并选择抗高血压药尼群地平作为微通道应用案例,主要内容如下:第一章,介绍了微反应技术概念、特性及适用类型,并列举了部分在硝化反应和在药物合成中的应用案例。综述了尼群地平的传统合成路线和近年来新型技术在尼群地平合成中应用。微反应技术拟解决硝化反应安全隐患,反应时间长,操作繁琐等问题。第二章,以苯甲醛为例,介绍了对苯甲醛硝化反应工艺改进过程,考察了进料方式,硝酸当量、硫酸当量、温度及停留时间的影响,并对苯甲醛硝化反应在微反应器中进行动力学研究,初步确定苯甲醛硝化反应为一级反应,计算得活化能值为41.1 k J/mol;为后续芳烃硝化反应进行动力学研究提供基础参考价值。第三章,重点研究了以硝酸/硫酸混合液为硝化剂,间苯二甲酸、邻苯二甲酸酐及对苯二甲酸在Labtrix START芯片微反应器、Plantrix MR260中试反应器、PER管式反应器中的适用性情况,并与常规反应器中苯甲醛硝化结果进行对比。考察了在Plantrix MR260中试反应器中进行硝化反应,硝酸/硫酸...
【文章来源】：浙江工业大学浙江省
【文章页数】：85 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
微反应器与传统釜式设备比表面积对比图[11]
浙江工业大学硕士学位论文5表1-1微反应器中硝化反应具体实例（续表）Table1-1.Specificexamplesofnitrificationinmicrochannelreactors8在微反应器中，以吡啶为原料，经过三次硝化合成3,4-二硝基吡啶，总收率达73%[28]。三角内交叉趾柱性单通道微玻璃反应模块9微通道反应器中进行流动硝化反应，实现了硝基胍的稳定合成[29]。GI型微通道反应模块10采用硝酸替换硝酸/硫酸混合液作硝化剂，合成1,5-二硝基萘和1,8-二硝基萘[30]。GI型微通道反应模块11运用流动系统准确测定铵白盐硝化反应级数，初步建立反应动力学基本方程[31]。气体喷射管道反应模块1.1.5微反应技术在药物合成中的应用Samue等[32]实现了地西泮在流动化学中的合成（如图1-2所示），以甲苯作为溶剂，5-氯-2-(氨甲基)二苯甲酮与溴乙酰氯稀释后分别经注射泵入微反应器I（ReactorI）得到酰化产物中间体，后用甲醇稀释后与氨水/甲醇混合液在微反应器II（ReactorII）中进行环合反应，得到目标产物地西泮。图1-2连续流合成地西泮流程示意图[32]Figure1-2.Schematicdiagramofcontinuousflowsynthesisofdiazepam微通道反应器适应于均相合成反应，而部分反应在反应过程中会出现不互溶的现象，对微反应器的选择上有一定的局限。Andrew等人[33]改变传统工艺，将CF3SO3H代替无水AlCl3，异丁基苯与丙酸在150oC条件下进行傅-克酰基化反应生成异丁基苯丙酮，接着与原酸三甲酯与乙酸碘苯发生1,2-芳基迁移反应，后在KOH的甲醇-水溶液中水解得到布洛芬，实现了在微通道反应器3步连续反应合成布洛芬（如图1-3所示）。整个反应过程时间为10min，布洛芬粗品收率为68%，重结晶后收率为51%。
硝基苯二甲酸的连续流合成及尼群地平应用研究6图1-3三步连续流合成布洛芬流程示意图[33]Figure1-3.Schematicdiagramofthree-stepcontinuousflowsynthesisofibuprofenSnead等[34]实现了盐酸苯海拉明的连续流多步合成工艺（如图1-4所示），并将有机合成与分离、纯化及重结晶等结合起来，设计了一条全自动化制备工艺。连续流合成工艺中将二苯氯甲烷和二甲氨基乙醇通入微通道反应器中，在175oC温度条件下，停留10min，后经自动化后处理直接得到纯度大于95%的盐酸苯海拉明晶体，很好地解决了釜式合成工艺副产物多，后处理成本高的问题。图1-4盐酸苯海拉明连续流合成工艺[34]Figure1-4.Diphenhydraminehydrochloridecontinuousflowsynthesisprocess1.2尼群地平研究现状1.2.1尼群地平简介高血压疾病影响全球约14%的人口，每年因该疾病死亡的人数占900万左右[35-36]。高血压属于慢性疾病，患者需长期服药。二氢吡啶类钙离子拮抗剂，通过降低血压影响动脉血管平滑肌细胞引起血管扩张，在临床上被建议用于一线治疗[37]。尼群地平是1,4-二氢吡啶类钙离子拮抗剂，化学名为1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯)-3,5-吡啶二羧酸乙基甲酯，结构式如图1-5所示，是常见的抗高血压药物，还可应用于心绞痛等心脑血管病症[38-39]。除此以外，尼群地平还有助于
【参考文献】：
期刊论文
[1]Application of Enzymatic Promiscuity in Pharmaceutical Synthesis:Papain-catalyzed One-pot Synthesis of 1,4-Dihydropyridine Calcium Channel Antagonists and Derivatives[J]. JIANG Ling,YE Wenting,SU Weike,YU Chuanming. Chemical Research in Chinese Universities. 2019(01)
[2]微通道反应器的研究进展[J]. 刘熠,郭兆寿,韩永博,周明昊,孙宇明,沈光明,孙兰梅. 辽宁化工. 2018(07)
[3]微通道反应器连续法合成硝酸异辛酯[J]. 刘熠. 精细化工中间体. 2017(04)
[4]微通道中硝基胍的连续流合成[J]. 张跃,张菁,辜顺林,严生虎,何兆斌,沈介发. 精细化工. 2016(08)
[5]连续流微通道反应合成3,4-二氯硝基苯[J]. 于洋,杨明霞,张照坡,缪立华,司腾飞. 河南化工. 2016(06)
[6]微通道反应器中合成二硝基萘的连续流工艺[J]. 倪伟,马晓明,陈代祥,辜顺林,刘建武,沈介发,严生虎,张跃,王利群. 南京工业大学学报(自然科学版). 2016(03)
[7]微流控法构建微尺度相界面及制备新型功能材料研究进展[J]. 褚良银,汪伟,巨晓洁,谢锐. 化工进展. 2014(09)
[8]微通道反应器内氯苯硝化反应研究[J]. 余武斌,高建荣,李郁锦,贾建洪,韩非. 精细化工. 2010(01)
[9]微反应器在强放热反应中的应用[J]. 宋红燕,王鹏,孟文君,韩骏奇,孟子晖,周智明. 含能材料. 2008(06)
[10]微通道反应器在合成反应中的应用[J]. 穆金霞,殷学锋. 化学进展. 2008(01)
硕士论文
[1]微通道反应器中3,4-二硝基吡唑合成工艺研究[D]. 朱翔.南京理工大学 2017
[2]微通道反应器在硝化反应中的应用[D]. 刘建华.南京理工大学 2016
[3]微反应器内4，6-二硝基间苯二酚的制备[D]. 沈懿静.华东理工大学 2014
[4]微通道反应器内二取代芳烃的硝化反应研究[D]. 汪欢.南京理工大学 2014
[5]微反应器在芳烃硝化中的应用研究[D]. 吴舰.南京理工大学 2012
[6]常见工业爆炸灾害及其安全技术若干问题的研究[D]. 张增亮.华北工学院 2004
本文编号：3626715
【文章来源】：浙江工业大学浙江省
【文章页数】：85 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
微反应器与传统釜式设备比表面积对比图[11]
浙江工业大学硕士学位论文5表1-1微反应器中硝化反应具体实例（续表）Table1-1.Specificexamplesofnitrificationinmicrochannelreactors8在微反应器中，以吡啶为原料，经过三次硝化合成3,4-二硝基吡啶，总收率达73%[28]。三角内交叉趾柱性单通道微玻璃反应模块9微通道反应器中进行流动硝化反应，实现了硝基胍的稳定合成[29]。GI型微通道反应模块10采用硝酸替换硝酸/硫酸混合液作硝化剂，合成1,5-二硝基萘和1,8-二硝基萘[30]。GI型微通道反应模块11运用流动系统准确测定铵白盐硝化反应级数，初步建立反应动力学基本方程[31]。气体喷射管道反应模块1.1.5微反应技术在药物合成中的应用Samue等[32]实现了地西泮在流动化学中的合成（如图1-2所示），以甲苯作为溶剂，5-氯-2-(氨甲基)二苯甲酮与溴乙酰氯稀释后分别经注射泵入微反应器I（ReactorI）得到酰化产物中间体，后用甲醇稀释后与氨水/甲醇混合液在微反应器II（ReactorII）中进行环合反应，得到目标产物地西泮。图1-2连续流合成地西泮流程示意图[32]Figure1-2.Schematicdiagramofcontinuousflowsynthesisofdiazepam微通道反应器适应于均相合成反应，而部分反应在反应过程中会出现不互溶的现象，对微反应器的选择上有一定的局限。Andrew等人[33]改变传统工艺，将CF3SO3H代替无水AlCl3，异丁基苯与丙酸在150oC条件下进行傅-克酰基化反应生成异丁基苯丙酮，接着与原酸三甲酯与乙酸碘苯发生1,2-芳基迁移反应，后在KOH的甲醇-水溶液中水解得到布洛芬，实现了在微通道反应器3步连续反应合成布洛芬（如图1-3所示）。整个反应过程时间为10min，布洛芬粗品收率为68%，重结晶后收率为51%。
硝基苯二甲酸的连续流合成及尼群地平应用研究6图1-3三步连续流合成布洛芬流程示意图[33]Figure1-3.Schematicdiagramofthree-stepcontinuousflowsynthesisofibuprofenSnead等[34]实现了盐酸苯海拉明的连续流多步合成工艺（如图1-4所示），并将有机合成与分离、纯化及重结晶等结合起来，设计了一条全自动化制备工艺。连续流合成工艺中将二苯氯甲烷和二甲氨基乙醇通入微通道反应器中，在175oC温度条件下，停留10min，后经自动化后处理直接得到纯度大于95%的盐酸苯海拉明晶体，很好地解决了釜式合成工艺副产物多，后处理成本高的问题。图1-4盐酸苯海拉明连续流合成工艺[34]Figure1-4.Diphenhydraminehydrochloridecontinuousflowsynthesisprocess1.2尼群地平研究现状1.2.1尼群地平简介高血压疾病影响全球约14%的人口，每年因该疾病死亡的人数占900万左右[35-36]。高血压属于慢性疾病，患者需长期服药。二氢吡啶类钙离子拮抗剂，通过降低血压影响动脉血管平滑肌细胞引起血管扩张，在临床上被建议用于一线治疗[37]。尼群地平是1,4-二氢吡啶类钙离子拮抗剂，化学名为1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯)-3,5-吡啶二羧酸乙基甲酯，结构式如图1-5所示，是常见的抗高血压药物，还可应用于心绞痛等心脑血管病症[38-39]。除此以外，尼群地平还有助于
【参考文献】：
期刊论文
[1]Application of Enzymatic Promiscuity in Pharmaceutical Synthesis:Papain-catalyzed One-pot Synthesis of 1,4-Dihydropyridine Calcium Channel Antagonists and Derivatives[J]. JIANG Ling,YE Wenting,SU Weike,YU Chuanming. Chemical Research in Chinese Universities. 2019(01)
[2]微通道反应器的研究进展[J]. 刘熠,郭兆寿,韩永博,周明昊,孙宇明,沈光明,孙兰梅. 辽宁化工. 2018(07)
[3]微通道反应器连续法合成硝酸异辛酯[J]. 刘熠. 精细化工中间体. 2017(04)
[4]微通道中硝基胍的连续流合成[J]. 张跃,张菁,辜顺林,严生虎,何兆斌,沈介发. 精细化工. 2016(08)
[5]连续流微通道反应合成3,4-二氯硝基苯[J]. 于洋,杨明霞,张照坡,缪立华,司腾飞. 河南化工. 2016(06)
[6]微通道反应器中合成二硝基萘的连续流工艺[J]. 倪伟,马晓明,陈代祥,辜顺林,刘建武,沈介发,严生虎,张跃,王利群. 南京工业大学学报(自然科学版). 2016(03)
[7]微流控法构建微尺度相界面及制备新型功能材料研究进展[J]. 褚良银,汪伟,巨晓洁,谢锐. 化工进展. 2014(09)
[8]微通道反应器内氯苯硝化反应研究[J]. 余武斌,高建荣,李郁锦,贾建洪,韩非. 精细化工. 2010(01)
[9]微反应器在强放热反应中的应用[J]. 宋红燕,王鹏,孟文君,韩骏奇,孟子晖,周智明. 含能材料. 2008(06)
[10]微通道反应器在合成反应中的应用[J]. 穆金霞,殷学锋. 化学进展. 2008(01)
硕士论文
[1]微通道反应器中3,4-二硝基吡唑合成工艺研究[D]. 朱翔.南京理工大学 2017
[2]微通道反应器在硝化反应中的应用[D]. 刘建华.南京理工大学 2016
[3]微反应器内4，6-二硝基间苯二酚的制备[D]. 沈懿静.华东理工大学 2014
[4]微通道反应器内二取代芳烃的硝化反应研究[D]. 汪欢.南京理工大学 2014
[5]微反应器在芳烃硝化中的应用研究[D]. 吴舰.南京理工大学 2012
[6]常见工业爆炸灾害及其安全技术若干问题的研究[D]. 张增亮.华北工学院 2004
本文编号：3626715
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