沙格列汀中间体的工艺研究和吡格列酮类衍生物的合成及表征

发布时间：2022-12-10 08:49

　　沙格列汀（Saxagliptin,Sax）是一种强效选择性二肽基肽酶-IV（Dipeptidyl Peptidase-IV,DPP-IV）抑制剂,可特异性抑制DPP-IV从而延长内源性胰高血糖素样肽-1（Glucagon-Like Peptide-1,GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽（Glucose-dependent Insulinotropic Peptide,GIP）的作用时间,促进胰岛素（Insulin,INS）的分泌,通过多机制的作用,保护胰岛α和β细胞,发挥持续安全的降糖功效。其制备的主流方法是由原研厂百时美施贵宝公司提出的半合成法,即先化学合成关键中间体3-羟基-α-氧代-1-金刚烷乙酸（3-hydroxy-α-oxoadamantane-1-acetic acid,HOAA）,再经生物酶催化氨化得到Sax。但由于金刚烷环的结构高度对称,稳定性好,使其氧化反应很难法发生,需要十分剧烈的氧化条件才能引入羟基。同时,由于金刚烷环疏水性很大,溶解性不好,常常导致反应不完全,表现为产率较低,基于以上两点的原因,限制了合成的总收率,增大了HOAA的合成难度,不利于Sax的... 

【文章页数】：179 页

【学位级别】：硕士

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英汉缩略语名词对照
符号说明
摘要
ABSTRACT
前言
第一部分 沙格列汀关键中间体3-羟基-α-氧代-1-金刚烷乙酸的合成及其工艺优化
    第一节 研究背景
    第二节 HOAA的合成路线设计和优化
    第三节 中间体合成的工艺优化
        1 金刚烷基-α-氧代乙酸酯的合成优化
        2 3 -羟基-金刚烷基-α-氧代乙酸酯的合成优化
        3 HOAA的合成优化
    第四节 HOAA的合成
        1 试剂与仪器
        2 实验方法
    第五节 实验相关可能的反应机理
        1 金刚烷甲基酮合成可能的反应机理
        2 金刚烷氧代乙酸合成可能的反应机理
        3 金刚烷氧代乙酸甲酯合成可能的反应机理
        4 羟基金刚烷氧代乙酸甲酯可能的反应机理
        5 小结
第二部分 吡格列酮衍生物的合成及结构表征
    前言
    第一节 吡格列酮衍生物的合成设计
    第二节 实验部分
        1 试剂与仪器
        2 实验方法
    第三节 吡格列酮衍生物的含量测定
    第四节 吡格列酮衍生物的结构表征
        1 LQ-A的结构表征和确证
            1.1 IR结果及归属解析
            1.2 NMR结果及归属解析
            1.3 MS
        2 LQ-B的结构表征和确证
            2.1 IR结果及归属解析
            2.2 NMR结果及归属解析
            2.3 MS
        3 LQ-C的结构表征和确证
            3.1 IR结果及归属解析
            3.2 NMR结果及归属解析
            3.3 MS
        4 LQ-D的结构表征和确证
            4.1 IR结果及归属解析
            4.2 NMR结果及归属解析
            4.3 MS
        5 LQ-E的结构表征和确证
            5.1 IR结果及归属解析
            5.2 NMR结果及归属解析
            5.3 MS
        6 LQ-F的结构表征和确证
            6.1 IR结果及归属解析
            6.2 NMR结果及归属解析
            6.3 MS
        7 LQ-G的结构表征和确证
            7.1 IR结果及归属解析
            7.2 NMR结果及归属解析
            7.3 MS
        8 LQ-I的结构表征和确证
            8.1 IR结果及归属解析
            8.2 NMR结果及归属解析
            8.3 MS
        9 LQ-J的结构表征和确证
            9.1 IR结果及归属解析
            9.2 NMR结果及归属解析
            9.3 MS
        10 LQ-K的结构表征和确证
            10.1 IR结果及归属解析
            10.2 NMR结果及归属解析
            10.3 MS
全文总结
参考文献
文献综述 浅析噻唑烷二酮类药物的发现和不良反应争论
    1.噻唑烷二酮药物的发现
    2.TZDs药物的作用机制
        2.1 PPAR-γ的发现
        2.2 PPAR-γ的分子作用机制
        2.3 TZDs的 INS增敏机制
    3.TZDs药物的不良反应争论
        3.1 肝毒性
        3.2 体重增加和水肿
        3.3 心血管效应
        3.4 骨折
        3.5 膀胱癌
    4.总结
    参考文献
致谢
攻读硕士研究生期间发表的论文


【参考文献】：
期刊论文
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博士论文
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硕士论文
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[4]钠-葡萄糖共转运蛋白-2抑制剂治疗2型糖尿病疗效与安全性的网状Meta分析[D]. 孔文强.西南医科大学 2019
[5]二甲双胍新机制研究[D]. 李敏.上海交通大学 2017
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[7]药物干预对妊娠期糖尿病大鼠子代PPARGC1A基因甲基化及糖脂代谢的影响[D]. 朱本丽.安徽医科大学 2015
[8]基于噻唑烷二酮结构的新型PPARγ部分激动剂的抗糖尿病作用及机制研究[D]. 明月.重庆医科大学 2014
[9]吡格列酮衍生物（CQMUHS-03）对3T3-L1前脂肪细胞增殖与分化的调节机制[D]. 舒丽.重庆医科大学 2013
[10]基于芳基乙酮的芳基-α-酮酸酯的高效一锅法合成及其在不对称氢化中的应用探索[D]. 庄菁.上海交通大学 2010



本文编号：3716451