盐酸埃克替尼合成工艺优化及质量研究

发布时间：2023-03-24 19:21

　　盐酸埃克替尼(商品名:凯美纳)是贝达药业股份有限公司在吉非替尼(易瑞沙)、厄洛替尼(特罗凯)化学结构的基础上,经结构改造和活性筛选,自主研发靶向表皮生长因子抑制剂(EGFR)抗非小细胞癌(NSCLC)肿瘤新药,于2011年6月被国家食品药品监督管理总局批准上市,用于治疗EGFR突变的NSCLC患者。因此,开发一种具有自主知识产权且易于实现工业化生产的新产品,将是一项具有挑战性和重大意义的工作。本论文在盐酸埃克替尼原生产工艺的基础上,开发了一条全新的合成路线,以二缩三乙二醇为起始原料,经磺酰化得到化合物A,与3,4-二羟基苯乙腈构建十二冠醚得到化合物B,再进行硝化反应得到化合物C,通过铁粉催化氢化得到化合物D,与DMF-DMA进行反应得到化合物E,再与3-氨基苯乙炔反应得到化合物F,最后盐酸成盐制得盐酸埃克替尼,反应从源头上革除了三氯氧磷等有毒有害物质的使用,使得生产工艺更加安全、环保,并且反应总收率从老工艺的8%提高至10%,生产成本下降7%。通过质量研究,确立了起始原料及中间体的质量标准,建立了API的质量标准和分析方法。进行了中试放大生产试验,为盐酸埃克替尼新工艺的产业化打下了基础...

【文章页数】：80 页

【学位级别】：硕士

【文章目录】：
摘要
ABSTRACT
符号说明
第一章 绪论
    1.1 前言
    1.2 盐酸埃克替尼简介
        1.2.1 EFGR-TKI靶点的NSCLC药物简介
    1.3 研究目的
    1.4 研究方案
    1.5 预期目标
第二章 盐酸埃克替尼合成工艺优化研究
    2.1 盐酸埃克替尼原工艺路线
    2.2 盐酸埃克替尼合成新工艺
    2.3 盐酸埃克替尼合成工艺研究
        2.3.1 化合物A的制备
        2.3.2 化合物B的制备
        2.3.3 化合物C的制备
        2.3.4 化合物D的制备
        2.3.5 化合物E的制备
        2.3.6 化合物F的制备
        2.3.7 盐酸埃克替尼的制备
    2.4 盐酸埃克替尼结构确证
        2.4.1 确证化学结构用样品的纯度和检测纯度的方法
        2.4.2 确证化学结构的试验、图谱和图谱解析
    2.5 本章小结
第三章 盐酸埃克替尼质量研究
    3.1 盐酸埃克替尼中间体质量标准
        3.1.1 化合物A质量标准
        3.1.2 化合物B质量标准
        3.1.3 化合物C质量标准
        3.1.4 化合物D质量标准
        3.1.5 化合物E质量标准
        3.1.6 化合物F质量标准
        3.1.7 盐酸埃克替尼质量标准
    3.2 原料药质量标准
        3.2.1 性状
        3.2.2 鉴别
        3.2.3 含量测定
    3.3 原料药质量标准制定依据
        3.3.1 性状
        3.3.2 溶解度
        3.3.3 鉴别
        3.3.4 粒度
        3.3.5 甲醇溶液的澄清度
        3.3.6 甲醇溶液的颜色
        3.3.7 含氯量
        3.3.8 残留溶剂
        3.3.9 有关物质
        3.3.10 干燥失重
        3.3.11 炽灼残渣
        3.3.12 重金属
        3.3.13 含量测定
    3.4 原料药分析方法确认
        3.4.1 有关物质分析方法确认
        3.4.2 残留溶剂分析方法确认
    3.5 原料药质量研究总结
第四章 盐酸埃克替尼合成工艺产业化研究
    4.1 中试工艺研究
        4.1.1 化合物E生产工艺
        4.1.2 化合物F生产工艺
        4.1.3 盐酸埃克替尼生产工艺
    4.2 中试生产质量研究
    4.3 三废处理
    4.4 本章小结
第五章 总结与展望
参考文献
作者简介
    1 作者简历
学位论文数据集



本文编号：3769703