维兰特罗的合成工艺及关键中间体结晶研究
发布时间：2023-04-09 05:07
维兰特罗是葛兰素史克公司研制的一种新型β2受体兴奋剂,用于治疗慢性阻塞性肺病,因其作用时间短,持续时间长、药效强、疗效显著、副作用小等优点,维兰特罗得到了广大患者的青睐,并逐渐成为治疗慢性阻塞性肺病的主流药物。本论文在分析与总结已有的合成路线基础上,以水杨醛为起始原料,经过傅克酰化、醛基还原、德尔宾反应、氨基保护、羟基保护、手性还原、环合、烷基化反应、开环反应、脱缩醛反应、成盐等十一步反应得到维兰特罗三苯乙酸盐,收率27.8%,纯度>99%,ee>99%。同时,本论文研究了中间体N-(2-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯并二恶英-6-基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(TM5)的结晶工艺。傅克酰化反应中先将溴乙酰溴与三氯化铝搅拌络合1小时,然后滴加水杨醛,后处理过程调节反应体系pH至2,减少产物和三氯化铝的络合,提高了产品收率。通过实验优化后,无水二氯甲烷为溶剂,水杨醛、三氯化铝、溴乙酰溴物料配比为1:4:1.2,反应温度为40℃,反应时间为14小时,收率由68%提高到78%,纯度94.6%;在醛基还原反应中,通过研究发现采用醋酸/二氯甲烷(体积比1...
【文章页数】：94 页
【学位级别】：硕士
【文章目录】：
摘要
abstract
第一章 绪论
1.1 慢性阻塞性肺病概述
1.2 治疗慢性阻塞性肺病的药物
1.3 溶液结晶概述
1.4 维兰特罗及其关键手性中间体综述
1.4.1 维兰特罗的合成概述
1.4.2 维兰特罗关键手性中间体合成概述
1.5 维兰特罗合成路线的筛选
1.6 本论文研究的目的与意义
第二章 2-溴-1-(4-羟基-3-(羟甲基)苯基)乙-1-酮的合成
2.1 引言
2.2 实验仪器与试剂
2.3 实验步骤
2.4 实验结果与讨论
2.4.1 溶剂对傅克酰化反应的影响
2.4.2 温度和时间对傅克酰化反应的影响
2.4.3 催化剂用量对傅克酰化反应的影响
2.4.4 正交实验优化傅克酰化反应
2.4.5 溶剂对醛基还原的影响
2.4.6 还原剂用量对醛基还原的影响
2.4.7 后处理水量对醛基还原的影响
2.4.8 表征与质量检测
2.5 本章小结
第三章 2-(3-羟甲基-4-羟基苯基)-2-羰基乙基氨基甲酸叔丁酯的合成
3.1 引言
3.2 实验仪器与试剂
3.3 实验步骤
3.4 实验结果与讨论
3.4.1 物料配比对德尔宾反应的影响
3.4.2 溶剂套用对德尔宾反应的影响
3.4.3 溶剂对氨基保护的影响
3.4.4 碱对氨基保护的影响
3.4.5 加料顺序对氨基保护的影响
3.4.6 正交实验优化氨基保护反应
3.4.7 表征与质量检测
3.5 本章小结
第四章 (5R)-5-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯并二氧杂环己-6-基)-1,3-恶唑烷-2-酮的合成
4.1 引言
4.2 实验仪器与试剂
4.3 实验步骤
4.3.1 TM7 的合成
4.3.2 TM5 的结晶
4.4 实验结果与讨论
4.4.1 催化剂种类对羟基保护的影响
4.4.2 物料配比对羟基保护的影响
4.4.3 温度与时间对羟基保护的影响
4.4.4 TM5 的结晶纯化
4.4.5 催化剂与还原剂配比对手性还原的影响
4.4.6 温度对手性还原的影响
4.4.7 正交实验优化手性还原反应
4.4.8 物料配比对环合反应的影响
4.4.9 溶剂量对环合反应的影响
4.4.10 后处理用水量对环合反应的影响
4.4.11 表征与质量检测
4.5 本章小结
第五章 维兰特罗三苯乙酸盐的合成
5.1 引言
5.2 实验仪器与试剂
5.3 实验步骤
5.4 实验结果与讨论
5.4.1 物料配比对烷基化反应的影响
5.4.2 温度与时间对烷基化反应的影响
5.4.3 碱对开环反应的影响
5.4.4 溶剂对开环反应的影响
5.4.5 物料配比对开环反应的影响
5.4.6 温度与时间对开环反应的影响
5.4.7 酸对脱缩醛反应的影响
5.4.8 后处理pH对脱缩醛反应的影响
5.4.9 温度与时间对成盐反应的影响
5.4.10 表征与质量检测
5.5 本章小结
第六章 结论
参考文献
致谢
附录
本文编号：3787120
【文章页数】：94 页
【学位级别】：硕士
【文章目录】：
摘要
abstract
第一章 绪论
1.1 慢性阻塞性肺病概述
1.2 治疗慢性阻塞性肺病的药物
1.3 溶液结晶概述
1.4 维兰特罗及其关键手性中间体综述
1.4.1 维兰特罗的合成概述
1.4.2 维兰特罗关键手性中间体合成概述
1.5 维兰特罗合成路线的筛选
1.6 本论文研究的目的与意义
第二章 2-溴-1-(4-羟基-3-(羟甲基)苯基)乙-1-酮的合成
2.1 引言
2.2 实验仪器与试剂
2.3 实验步骤
2.4 实验结果与讨论
2.4.1 溶剂对傅克酰化反应的影响
2.4.2 温度和时间对傅克酰化反应的影响
2.4.3 催化剂用量对傅克酰化反应的影响
2.4.4 正交实验优化傅克酰化反应
2.4.5 溶剂对醛基还原的影响
2.4.6 还原剂用量对醛基还原的影响
2.4.7 后处理水量对醛基还原的影响
2.4.8 表征与质量检测
2.5 本章小结
第三章 2-(3-羟甲基-4-羟基苯基)-2-羰基乙基氨基甲酸叔丁酯的合成
3.1 引言
3.2 实验仪器与试剂
3.3 实验步骤
3.4 实验结果与讨论
3.4.1 物料配比对德尔宾反应的影响
3.4.2 溶剂套用对德尔宾反应的影响
3.4.3 溶剂对氨基保护的影响
3.4.4 碱对氨基保护的影响
3.4.5 加料顺序对氨基保护的影响
3.4.6 正交实验优化氨基保护反应
3.4.7 表征与质量检测
3.5 本章小结
第四章 (5R)-5-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯并二氧杂环己-6-基)-1,3-恶唑烷-2-酮的合成
4.1 引言
4.2 实验仪器与试剂
4.3 实验步骤
4.3.1 TM7 的合成
4.3.2 TM5 的结晶
4.4 实验结果与讨论
4.4.1 催化剂种类对羟基保护的影响
4.4.2 物料配比对羟基保护的影响
4.4.3 温度与时间对羟基保护的影响
4.4.4 TM5 的结晶纯化
4.4.5 催化剂与还原剂配比对手性还原的影响
4.4.6 温度对手性还原的影响
4.4.7 正交实验优化手性还原反应
4.4.8 物料配比对环合反应的影响
4.4.9 溶剂量对环合反应的影响
4.4.10 后处理用水量对环合反应的影响
4.4.11 表征与质量检测
4.5 本章小结
第五章 维兰特罗三苯乙酸盐的合成
5.1 引言
5.2 实验仪器与试剂
5.3 实验步骤
5.4 实验结果与讨论
5.4.1 物料配比对烷基化反应的影响
5.4.2 温度与时间对烷基化反应的影响
5.4.3 碱对开环反应的影响
5.4.4 溶剂对开环反应的影响
5.4.5 物料配比对开环反应的影响
5.4.6 温度与时间对开环反应的影响
5.4.7 酸对脱缩醛反应的影响
5.4.8 后处理pH对脱缩醛反应的影响
5.4.9 温度与时间对成盐反应的影响
5.4.10 表征与质量检测
5.5 本章小结
第六章 结论
参考文献
致谢
附录
本文编号：3787120
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