噻吩并[3,2-d]嘧啶类衍生物的设计合成及体外抗肿瘤活性研究

发布时间：2024-05-09 04:02

　　恶性肿瘤是严重威胁人类健康与生命的主要疾病之一,药物在恶性肿瘤治疗中仍发挥着重要作用。然而,传统细胞毒性药物因存在较高的毒副作用和耐药性及较差的选择性等缺陷而使其疗效往往差强人意,临床上迫切需要高效、低毒、高特异性的抗肿瘤药物。近年来,靶向药物已使恶性肿瘤进入“靶向治疗”新时代,发现选择性作用于特定靶点的高效、低毒、特异性强的新型抗肿瘤药剂已成为当今抗肿瘤药物研究开发的重要方向,而以蛋白酪氨酸激酶为靶点进行药物研发已是该领域的国际热点之一。其中,表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶是一类主要的蛋白酪氨酸激酶,其作为抗肿瘤靶点的生化过程正在被逐步阐明,以此为靶点的吉非替尼、埃罗替尼等芳胺基喹唑啉类药物已经广泛应用于临床,EGFR抑制剂的研究具有很好的前景。然而喹唑啉环并非EGFR抑制剂所必须的,根据生物电子等排原理,噻吩并[3,2-d]嘧啶环可视作喹唑啉环的生物电子等排体。本文以芳胺基喹唑啉类EGFR抑制剂的结构、性质和药理活性为依据,以噻吩并[3,2-d]嘧啶为母核,对其结构进行修饰和改造,设计并合成出不含喹唑啉核而含噻吩并[3,2-d]嘧啶环的新颖化合物,以期筛选出新型抗肿瘤药物的...

【文章页数】：87 页

【学位级别】：硕士

【文章目录】：
摘要
Abstract
第1章 绪论
    1.1 前言
    1.2 表皮生长因子(EGFR)抑制剂
        1.2.1 表皮生长因子(EGFR)概述
        1.2.2 表皮生长因子(EGFR)抑制剂概述
    1.3 新药设计原理概述
        1.3.1 前药设计原理
        1.3.2 生物电子等排原理
        1.3.3 药物-靶相互作用原理
        1.3.4 药物代谢动力学原理
        1.3.5 代谢拮抗关系原理
        1.3.6 结构-活性关系原理
    1.4 噻吩并嘧啶类衍生物的研究进展
        1.4.1 噻吩并[3,2-d]嘧啶类衍生物的合成方法研究进展
        1.4.2 噻吩并[3,2-d]嘧啶类衍生物的抗肿瘤活性研究进展
    1.5 课题的提出及研究的目的和意义
第2章 N⁶-苯基-N⁴-芳基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4,6-二胺的合成与抗肿瘤活性
    2.1 引言
    2.2 合成方法及路线
    2.3 实验部分
        2.3.1 主要仪器与试剂
        2.3.2 四个中间体的制备
        2.3.3 目标化合物Ⅰa～Ⅰl的制备
        2.3.4 化合物Ⅰ-4l的单晶衍射
        2.3.5 体外肿瘤细胞抑制活性测试
        2.3.6 体外激酶抑制活性测试
    2.4 结果与讨论
        2.4.1 关于噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺的合成
        2.4.2 目标化合物(Ⅰa～Ⅰl)的理化性质
        2.4.3 目标化合物(Ⅰa～Ⅰl)的波谱解析
        2.4.4 化合物Ⅰ4k的单晶衍射结果
        2.4.5 抗肿瘤活性分析
        2.4.6 体外激酶抑制活性分析
    2.5 结合模式分析
    2.6 小结
    2.7 附录图
第3章 N⁶-甲基-N⁴-芳基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4,6-二胺的合成与抗肿瘤活性
    3.1 引言
    3.2 合成路线
    3.3 实验部分
        3.3.1 主要仪器与试剂
        3.3.2 四个中间体Ⅱ-1 的制备
        3.3.3 目标化合物Ⅱa～Ⅱl的制备
        3.3.4 化合物Ⅱe的单晶衍射
        3.3.5 体外抗肿瘤活性测试
    3.4 结果与讨论
        3.4.1 关于4-氨基-5-氰基-2-甲氨基噻吩-3-甲酸乙酯(Ⅱ-2)的制备
        3.4.2 关于化合物Ⅱ-3 的制备
        3.4.3 目标化合物(Ⅱa～Ⅱl)的理化性质
        3.4.4 目标化合物(Ⅱa～Ⅱl)的波谱解析
        3.4.5 化合物Ⅱe的单晶衍射结果
        3.4.6 抗肿瘤活性分析
    3.5 小结
    3.6 附录图
第4章 N⁶-苄基-N⁴-芳基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4,6-二胺的合成与抗肿瘤活性
    4.1 引言
    4.2 合成路线
    4.3 实验部分
        4.3.1 主要仪器与试剂
        4.3.2 四个中间体Ⅲ-1 的制备
        4.3.3 目标化合物Ⅲa～Ⅲl的制备
        4.3.4 体外抗肿瘤活性测试
    4.4 结果与讨论
        4.4.1 目标化合物(Ⅲa～Ⅲl)的理化性质
        4.4.2 目标化合物(Ⅲa～Ⅲl)的波谱解析
        4.4.3 抗肿瘤活性分析
    4.5 小结
    4.6 附录图
结论
参考文献
攻读硕士学位期间的研究成果
致谢



本文编号：3968289