新型喹唑酮类MMP-13抑制剂的计算机模拟和达比加群衍生物的合成研究

发布时间：2024-11-28 21:36

　　基质金属蛋白酶-13（MMP-13）是一种高效的切割II型胶原的蛋白酶,在骨关节炎（OA）的软骨组织中高度表达。MMP-13抑制剂可以减少人体中OA软骨细胞的降解,它是治疗OA最有希望的药物。达比加群酯作为直接凝血酶抑制剂是继华法林之后50年来上市的首个新型口服抗凝血药,具有里程碑意义,但它在临床上仍然存在高剂量使用时的出血风险和生物利用度低的缺陷,因此,设计、合成新型结构的达比加群衍生物用于抗凝血活性筛选仍然具有非常重要的实际意义。第一部分:针对53个喹唑酮类MMP-13抑制剂进行分子模型方法的研究,包括三维定量构效关系（3D-QSAR）、分子对接和分子动力学（MD）模拟。构建出具有可靠性和预测能力的3D-QSAR模型,通过分析色块图发现静电场、疏水场和氢键受体场对活性影响最大。分子对接发现了关键的氨基酸残基（Ala238,Thr245,Thr247,Met253,Asn215和Lys140）,它们在对接口袋上通过氢键和静电作用对抑制剂的活性和稳定性有着积极作用。最后进一步设计得到了8个（D1-D8）具有较好的预测活性的新型MMP-13抑制剂候选化合物。将其中预测活性最高的D3和D8进...

【文章页数】：65 页

【学位级别】：硕士

【文章目录】：
摘要
abstract
第1章 绪论
    1.1 引言
    1.2 骨关节炎疾病
    1.3 MMP-13 抑制剂研究进展
    1.4 抗凝血药物的研究进展
    1.5 计算机辅助药物设计
        1.5.1 三维定量构效关系
        1.5.2 分子对接
        1.5.3 分子动力学模拟
        1.5.4 ADMET预测
    1.6 本论文研究思路和内容
第2章 新型喹唑酮类MMP-13 抑制剂的计算机模拟研究
    2.1 引言
    2.2 数据和方法
        2.2.1 数据集和生物活性
        2.2.2 能量优化和分子叠合
        2.2.3 CoMFA、CoMSIA和 Topomer CoMFA描述符
        2.2.4 3D-QSAR模型的验证
        2.2.5 分子对接模拟
        2.2.6 分子动力学模拟
        2.2.7 ADMET预测
    2.3 结果与讨论
        2.3.1 3D-QSAR模型统计学分析与验证
        2.3.2 3D-QSAR模型色块图分析
            2.3.2.1 CoMFA和CoMSIA模型的色块图分析
            2.3.2.2 Topomer CoMFA模型的色块图分析
        2.3.3 分子对接分析
        2.3.4 分子设计
        2.3.5 分子动力学分析
        2.3.6 ADMET分析
    2.4 本章小结
第3章 达比加群衍生物的合成和生物活性研究
    3.1 引言
    3.2 达比加群衍生物的设计
        3.2.1 分子设计
        3.2.2 分子对接
    3.3 ADME预测
    3.4 达比加群衍生物的合成及表征
        3.4.1 实验试剂与仪器
        3.4.2 实验合成路线
        3.4.3 化合物12a-12e结构表征
    3.5 抗凝血活性测试
    3.6 分子动力学模拟分析
    3.7 本章小结
第4章 全文总结
参考文献
致谢
攻读硕士学位期间的科研成果
附录 Ⅰ
附录 Ⅱ



本文编号：4012795