非甾体抗炎药的转化及残留检测研究

发布时间：2020-07-22 02:28

【摘要】：非甾体抗炎药(non-steroidal anti-inflammatory drugs,NSAIDs)是当今世界各国使用量最多的一类药物之一。由于频繁大量的使用、人与动物的排泄、污水处理技术的局限性以及废弃药物的不合理处置等因素,未被完全吸收和利用的NSAIDs及其代谢物以多种途径最终进入水环境,并可通过食物链的作用在生物体内富集,给生态系统及人类健康造成严重后果。鉴于此,其在环境中的迁移、转化和毒性评价已成为环境科学与工程领域的研究热点。目前,在水处理过程中去除NSAIDs的常用方法包括膜处理、氯消毒、紫外线消毒、臭氧氧化等。然而NSAIDs的迁移转化行为却存在很大差异(从完全去除到几乎不能去除),去除过程中也不可避免地产生各种转化产物(transformation products,TPs),并且一些TPs的毒性比母体化合物更强。因此,评估水处理过程中各种TPs的潜在环境风险十分必要。此外,NSAIDs在动物性食品中的残留情况也日益普遍。长期食用含有残留NSAIDs的食品会产生胃肠道、肝、肾、心血管、血液和神经系统损害等不良反应,且这些危害往往具有隐蔽性。目前,各类食品法规文件多数只检测母体化合物的残留,很少涉及代谢物的残留检测。然而一些代谢物也会残留在动物性食品中,毒性可能更强。因此,为保证人们饮食安全和卫生,不仅要检测动物性食品中残留的原药,还需要检测其代谢物,尤其是毒性增大的代谢物。基于以上分析,本论文围绕NSAIDs主要开展了以下几个方面的研究:1.着重研究了不同pH条件下三种灭酸类化合物,甲芬那酸(mefenamic acid,MEF)、托芬那酸(tolfenamic acid,TOL)和氯芬那酸(clofenamic acid,CLO)的氯化动力学,发现其遵循二级动力学反应,且降解迅速。通过液相色谱-质谱法(liquid chromatography-mass spectrometer,LC-MS)和气相色谱-质谱法(gas chromatography-mass spectrometer,GC-MS)鉴定 TPs,发现氯取代、氧化反应及二者同时参与的反应是灭酸类化合物氯降解过程中的主要反应类型。此外,采用发光细菌测定TPs的总毒性,结果表明氯消毒后溶液的毒性与pH值有关,且pH 8条件下的总毒性强于pH 6和pH 7条件下的毒性。2.系统地研究了酮洛芬(ketoprofen,KET)、卡洛芬(carprofen,CAR)和双氯芬酸(diclofenac acid,DIC)的紫外光降解过程。动力学结果表明三种药物均遵循一级动力学反应,且CAR降解最快,KET次之,DIC最慢。通过GC-MS和LC-MS分析,KET、CAR和DIC分别有8、3和6个TPs;脱羧、脱氯、氧化、脱甲基化、酯化以及环化反应参与了三种药物的光降解过程。此外,采用基于定量结构-活性关系模型(quantitative structure-activity relationship models,QSARs)的软件对TPs的毒性进行了预测,结果表明一些TPs具有比母体化合物更强的毒性。3.采用钙离子沉淀法制备了猪肝微粒体(piglivermicrosomes,PLMs),通过Bradford法测定的蛋白质含量为(10.63 ±0.81)mg mL-1。利用PLMs体外孵育法研究了MEF、TOL、CLO、氟芬那酸和氟比洛芬(flubiprofen,FBP)的生物转化过程,发现这五种NSAIDs的体外代谢过程均符合一级动力学模型。通过LC-MS对代谢产物进行鉴别,结果表明苯环上的羟基化反应是主要的代谢途径。采用基于QSARs的软件预测了各代谢产物的毒性,发现FBP的代谢物对某些物种的毒性稍微增加,而其他NSAIDs的代谢物毒性均有所减小。本研究对NSAIDs的代谢物及其毒性提供了参考,在动物食品安全中具有重要意义。4.通过“硫醇-烯”点击化学反应合成了一种新型的磁性纳米材料Fe3O4-SiO2-S-N+,将其作为磁固相萃取(magnetic solid-phase extraction,MSPE)吸附剂用于河水中八种NSAIDs的残留检测。首先系统地考察了影响萃取效率的因素,包括样品溶液的pH值和离子强度、解吸溶液的类型和组成、萃取时间以及解吸附时间。在最佳萃取条件下,所建立的方法具有较宽的线性范围和较低的检测限。将此方法用于长江水中NSAIDs的检测,未发现NSAIDs残留。本文合成的新型磁性纳米材料具有制备简单重现性良好的优点,在环境水样品中NSAIDs的残留检测方面具有较高的分析潜力。5.以灌流硅胶(SiO2)为基质,采用希夫碱法合成了一种固定化牛血清白蛋白(BSA)液相色谱固定相BSA-SiO2,并对其进行了表征。以D-/L-色氨酸为分析对象,系统地考察了 BSA-SiO2的手性色谱性能,结果表明BSA-SiO2对D-/L-色氨酸具有良好的分离能力。采用前沿亲和色谱法,将BSA-SiO2用于甲磺酸伊马替尼(imatinibmesylate,IM)与BSA之间的相互作用研究,结果表明IM与固定化BSA之间属于单位点结合,氢键和范德华力为主要作用力。与传统的SiO2相比,灌流SiO2可固载更多的蛋白质大分子,因此具有更强的手性分离能力及更长的使用寿命;同时其传质较快,柱压较低,柱稳定性较好,在手性分离及快速测定药物与蛋白相互作用方面具有一定的应用潜力。6.概括了上述五章的研究内容,总结了当前研究的不足之处并展望了未来研究的重点。7.总结了近十年文献中常用于环境和动物性食品中NSAIDs残留检测的样品前处理方法和技术,并进行了总结和展望。
【学位授予单位】：华中科技大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：X703;R917
【图文】：

一级动力学,动力学实验

ｐＨ值为６、７、８时Ｈ个药物的氯降解行为。逡逑在考察的＝个ｐＨ值条件下，兰种灭酸类物质ｌｎ（［Ｄ］ｔ／［Ｄ］0）对ｔ的作图结果如逡逑图１．１所示。所有相关系数民２值均＞邋０．９８６９，表明其符合伪一级动力学模型。逡逑此外，随着［ＦＡＣ］0的增加，直线的斜率逐渐增大，表明；值也相应地增加。在逡逑一定ｐＨ和［ＦＡＣ］0条件下，平行操作的Ｈ个动力学实验的Ａｏｂｓ值的ＲＳＤ均＜逡逑１４．６％邋（数据未列出），说明动力学实验的重现性良好。从Ａｃｂｓ和［ＦＡＣ］0之间的逡逑关系曲线的斜率可获得片ＰＰ值。表１．１列出了在ｐＨ６、７和８条件下ＭＥＦ、ＴＯＬ逡逑和化０的知ｂ；和［ＦＡＣ］。之间的线性方程、民２和拓ＰＰ值。由表１．１可知，所有民２逡逑值均邋＞化９７８９，表明在所研究的ｐＨ条件下，Ｈ种灭酸类药物的氯化动力学符合逡逑二级动力学模型，与所研究药物和ＦＡＣ的浓度相关。另外，在不同的ｐＨ条件下，逡逑每种药物的知ＰＰ值亦不相同。如表１．１所示，ＭＥＦ、Ｔ０Ｌ和ＣＬＯ的最大知ＰＰ值逡逑分别为４４６．７Ｍ－Ｖｌ（ｐＨ７）

示意图,示意图,紫外灯,绪论

、限公司（中国，上海）和湖北巨胜科技有限公司（中国，武构和理化性质详见＂绪论＂表１。ＫＥＴ、ＣＡ民和ＤＩＣ的储的甲醇配制，浓度均为１邋ｍｇ邋ｍｌ／ｉ，并于４°Ｃ下冰箱内避光其他药品和试剂信息详见第一章。逡逑力学实验逡逑降解实验于自制紫外照射反应器中进行，如图２．１所示。反应光的纸箱、一台紫外灯、一面平面反光镜组成，降解反应在石其中，紫外灯为低压束灯，功率为２０Ｗ，主波长为＾＿＝２５４0１７１的储备液经去离子水稀释而得，浓度均为１0＾１８１１１１／１。取各分外线照射，在不同的时间间隔点分别取样２００邋＾ｉＬ，立即经１＾平行操作Ｈ次保证重现性。逡逑

光降解,相关系,合一,照射时间

其中Ｃｏ是化合物的初始浓度；Ｃｔ是照射时间ｔ时化合物的浓度；Ａ为速率常逡逑数。根据公式（３），Ａ可通过绘制ＩｎＧ与ｔ之间的线性而获得。逡逑王种ＮＳＡＩ化的ＩｎＣｔ对ｔ的作图如图２．２所示。ＫＥＴ、ＣＡ民和ＤＩＣ的相关系逡逑数分别为化９９９０、０．９９９０和０．９９３７，线性关系良好，表明Ｈ者的光降解动为学符逡逑合一级动力学模型。由各条直线的斜率计算出的Ａ值分别为１．５４ｘ１０－４邋ｓ＾ｉ（ＫＥＴ）、逡逑５．９１ｘ１０－５邋Ｓ—１邋（ＣＡＲ）邋Ｗ及邋７．７８ｘ１０－６邋Ｓ—１邋（Ｄｉｅ）。由邋Ａ邋值可知邋Ｄｉｅ邋在Ｈ个邋ＮＳＡＩＤｓ逡逑的光降解中速度最慢。逡逑ＵＶ邋ｉｒｒａｄｉａｔｉｏｎ邋ｔｉｍｅ邋化）逡逑０逦１０逦２０逦３０逦４０邋洲邋６０逦７０逡逑——Ｉ——．——Ｉ——．——Ｉ——．——Ｉ——．——Ｉ——．——Ｉ——．——Ｉ逡逑－邋ＫＥＴ逡逑▲邋Ｄｉｅ逡逑ｒＭ邋＼逡逑Ｃ邋－２，０－邋１逦ｙ邋＝－０．０２化＋邋０．０４０３；邋ｒ２＝邋０９９３７逡逑‘２’５＂逦＾逦＼邋ｙ邋＝邋－０．２１２７ｘ＋０．０１４８；邋ｒ２邋＝邋０．９９９０逡逑－３．０－邋Ｉ逡逑Ｉ邋ｙ邋＝邋－０．５巧４ｘ邋－邋０．０６２７；邋ｒ２邋＝邋０．９９９０逡逑－３．５－Ｊ逡逑图２．２ＫＥＴ、ＣＡ民和ＤＩＧ的ＵＶ光降解动力学逡逑巧ｇｕｉ＊ｅ邋２．２邋Ｔｈｅ邋ｐｈｏ化ｌｙｓｉｓ邋ｋｉｎｅｔｉｃｓ邋ｏｆ邋ＫＥＴ，邋ＣＡ民邋ａｎｄ邋Ｄｉｅ邋ｕｎｄｅｒ邋ＵＶ邋ｉｒｒａｄｉａｔｉｏｎ逡逑２．３．２邋ＴＰｓ邋鉴另Ｕ逡逑如２．２．３部分所述

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