新型氮杂环化合物的分子构建、合成及杀菌活性研究

发布时间：2020-08-21 12:13

【摘要】：氮杂环类化合物由于其分子结构的多样性、生物活性的广泛性,加之其高效低毒、对环境友好等优点,已成为新农药创制研究的重点领域之一。嘧啶、吲哚、喹啉以及杂环酰胺类化合物是几类重要的含氮杂环化合物,最近已成为开发新的杂环化合物农药常用的官能团库,扮演着重要的角色。为了从含氮杂环类化合物中寻找高活性的先导化合物,本论文以嘧啶、吲哚、喹啉和内酰胺类氮杂环结构为研究对象,依据亚结构拼接的原理,运用一步连续反应的设计理念,构建了4个系列98个新型的氮杂环类化合物(其结构均已通过了~1H NMR,~(13)C NMR、ESI-MS、HRMS或元素分析得以证实),并对其进行了杀菌活性的测定。在杀菌活性测试部分,我们采用盆栽苗测试方法和孢子萌发测试方法对黄瓜霜霉病(cucumber downy mildew)、小麦白粉病(wheat powdery mildew)、小麦锈病(wheat rust)、黄瓜炭疽病(cucumber anthracnose)、稻瘟病(rice blast)和灰霉病(gray mold)6种植物病菌进行了杀菌活性测定,以期获得具有良好杀菌活性的化合物。本工作主要分为以下四个部分:1)嘧啶并[4,5-b]吲哚-2-胺的构建、合成及杀菌活性测试。该部分利用N-烷基-2-氯-3-甲(乙)酰基吲哚为反应物与硝酸胍通过缩合和环化反应的一步连续反应,将2-胺基嘧啶环以稠合的形式构建于吲哚环上。对目标化合物的合成条件进行了优化实验,找到了最佳反应条件,完成了对27个结构新颖的目标化合物2-胺基嘧啶并[4,5-b]吲哚类化合物的合成,并对其结构进行了表征与确证。对它们进行了杀菌活性测定,结果表明这些化合物对黄瓜霜霉病(CDM)表现出不同程度的杀菌活性,其中N-丁基-6-乙基取代的化合物II-3k(90%)和II-3a′(85%)对黄瓜霜霉病的杀菌活性最好。2)6-甲基吲哚并[2,3-b]喹啉-11-羧酸类化合物合成及杀菌活性测试。同样以上一部分的3-乙酰基-2-氯-N-甲基吲哚为反应底物,通过与靛红及取代靛红反应的研究,意外发现一种新的一步连续反应的合成策略,得到一系列结构新颖的6-甲基吲哚并[2,3-b]喹啉-11-羧酸类化合物。该合成策略使用10%的乙醇-水溶液为介质,氢氧化钾作为碱,避免使用有毒有害或价格昂贵的有机试剂和溶剂,具有操作简单、所需试剂廉价易得和环境友好等优点。对产物结构进行了波谱分析和X-单晶衍射确认。对可能的反应机理进行了推测,给出了可能的反应历程。对它们进行了杀菌活性测定,但未获得较高杀菌活性的化合物。由于该类化合物属于天然生物碱Neocryptolepine的骨架结构,我们相信今后通过对这些化合物进行结构改进和修饰,一定能发现高活性的化合物。3)N-取代吡咯并[3,4-b]喹啉-1-酮类化合物设计、合成及杀菌活性测试。运用上述一步连续反应的理念,设计以实验室自制的2-氯甲基喹啉-3-甲酸乙酯为反应物,使之与各种芳胺、脂肪胺和脂肪二胺进行一步连续反应,将五元内酰胺环以稠合的方式拼接在喹啉环上。通过对该反应条件的优化实验发现,在乙醇乙酸(体积比为10:1)混合溶剂介质中无需任何碱催化剂的条件下,以较高的收率完成了对42个结构新颖、取代基多种多样的目标化合物N-取代吡咯并[3,4-b]喹啉-1-酮的合成。对它们进行了杀菌活性测定,发现那些具有对称结构性质的双(N-烷基吡咯并[3,4-b]喹啉-1-酮)类化合物IV-3k’-3p’对黄瓜霜霉病(cucumber downy mildew)和小麦白粉病(wheat powdery mildew)表现出较好的杀菌活性,其中最高的是化合物杀菌率为IV-3k’,对小麦白粉病的杀菌率为90%,与参照物醚菌酯的活性相当,具有非常好的进一步研究开发价值。4)6-氯-2-芳基(或吡啶)基乙烯基喹啉-3-羧酸类化合物设计、合成及其杀菌活性测试。使用上一部分制备的6-氯-2-氯甲基喹啉-3-甲酸乙酯这一反应平台作为反应物,研究它与芳醛或吡啶醛的反应,设计开发了简便高效的“三步一锅法”的合成方式,并完成了对19个未见文献报道的6-氯-2-芳基(或吡啶)基乙烯基喹啉-3-羧酸类化合物的合成,并对其结构进行了核磁谱图分析和结构确认。对它们的杀菌活性进行了测定试验,但结果并比理想,只用其中少数几个甲氧基、三氟甲基和吡啶基取代的化合物V-3e、V-3f、V-3m、V-3r和V-3s对稻瘟病(rice blast)和灰霉病(gray mold)表现出中等的杀菌活性(50%)。
【学位授予单位】：沈阳农业大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：X592
【图文】：

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Fig. 1-1 Stuctures of some commercial pyrimidine fungicides (1-4)嘧啶类化合物具有高效、低毒和作用方式独特以及易于修饰和衍生的特点有嘧啶环结构的新型的杂环化合物已成为杂环化合物研究中一个十分活 1-2 列举了一些具有高效杀菌活性的嘧啶类的专利化合物，如 2000 年, Dae

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沈阳农业大学博士学位论文等（2000）公开了一含有喹啉环结构的嘧啶类专利化合物 5，其杀菌活性测试表明：在100 mg/L、25 mg/L、6.25 mg/L 浓度下对小麦白粉病（wheat powdery mildew）均有明显的杀菌活性；2001 年, Walter（2001）报道了两个噻唑并嘧啶的专利化合物 6 和 7，生测结果显示，二者对黄瓜炭疽病菌（Colletotrichum lagenarium）、黑星病菌（Venturiainaequalis）、小麦白粉病菌（Erysiphe graminis）均有很好的抗菌活性；同年，Braun 等（2001）报道两个专利化合物四氢萘氧（胺）基取代的嘧啶 8 和 9，如图 1-9 所示。在500 mg/L 浓度下, 化合物 8 对小麦颖枯病(Leptosphaeria nodorum), 9 对葡萄霜霉病(Plasmopara viticola)的抑制率为 100%.

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图 1-2 具有重要杀菌活性的嘧啶类专利化合物 5-9some pyrimidine-bearing patent compounds 5-9 with potent fun设计、合成新型嘧啶类化合物及其杀菌活性研年, 覃章兰等（2002）合成了一系列结构未见-3），并对其进行抑菌活性测试。测试结果发菌和稻瘟病菌具有非常好的杀菌效果, 特别是物 11（R1＝H, R2＝OMe, R3＝OMe）对小麦菌和稻瘟病菌4种病菌具有高效的杀菌活性

【参考文献】