P450酶活性中心催化有机阻燃剂和多环芳烃转化机制的计算模拟
发布时间：2020-12-27 12:48
细胞色素P450酶催化转化是多数外源化合物在生物体内代谢消除的重要途径。P450酶代谢转化能够起到解毒作用,使污染物极性增强,促进其排泄过程;然而,反应过程的中间体或产物可能易与生物大分子（如蛋白质、核酸）结合产生毒性增强效应。因此,研究P450酶的代谢反应机制对评价有机污染物的生物转化归趋、毒理效应和健康风险具有重要意义。基于活体动物和试管实验等传统方法探究P450酶代谢转化过程面临动物伦理、耗时费力、依赖设备、化学标准品缺乏等困境,难以捕捉和定性高活性反应中间物种,难以满足数量巨大且不断增长的有机化学品生态风险评价的客观需求。因此,有必要发展外源化合物的P450酶代谢转化路径和产物的预测方法。随着量子化学理论方法的快速发展以及计算机性能的高速提升,计算模拟已成为解决上述问题的重要手段,在预测有机物的理化性质、环境转化路径和产物分布、动力学等方面具有优势。已有P450酶催化反应机制的研究主要集中于常规化学底物（如烷烃、苯等）、内源激素、药物分子等。相比之下,种类众多且结构各异（烷基、芳基、卤代）的环境有机污染物的P450酶代谢转化机制仍有待揭示。本研究采用计算模拟方法,考察了 P45...
【文章来源】：大连理工大学辽宁省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：183 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
图１．４?ＱＭ／ＭＭ区域划分??Ｆｉ．?１．４?Ｄｉｖｉｓｉｏｎ?ｏｆ?ｔｈｅＭ／ＭＭ?ｒｅｉｏｎｓ??
究了甲烷的Ｃ－Ｈ键羟基化￥１，之后众多学者相继研究了包括樟脑丸分子等总共超过十??种烷烃化合物［２】，形成了比较统一的Ｐ４５０酶催化Ｃ－Ｈ键羟基化的机理，即氢迁移??（ｈｙｄｒｏｇｅｎ?ａｔｏｍ?ｔｒａｎｓｆｅｒ，?ＨＡＴ）和氧反弹机理（图１．７）：首先，Ｃｏｍｐｏｕｎｄｌ的Ｏ氧原子摘取??底物Ｃ－Ｈ键的Ｈ原子，形成Ｆｅ－ＯＨ和烷烃碳自由基，之后Ｆｅ－ＯＨ转向，ＯＨ反弹到??碳自由基上形成醇。Ｓｈａｉｋ等人［４３Ｈ十算发现，Ｃ－Ｈ键的羟基化也遵循一个双态反应机制。??所谓双态反应，是指Ｃｏｍｐｏｕｎｄｌ的两个简并自旋态（二、四重态）均参与的过程：在Ｃ－Ｈ??键羟基化过程中，ＨＡＴ是整个反应的决速步骤，而二、四重态ＨＡＴ反应能量接近，因??此均可参与反应。研宄还发现，Ｃｏｍｐｏｕｎｄｌ催化烷烃底物羟基化的速率与Ｃ－Ｈ键的键??解离能（ＢＤＥ）呈现线性相关关系。但当ＣＨＨ键的ＢＤＥ较低时，如当Ｃ－Ｈ键位于强吸电??子基的Ｃ？位时，线性相关变得不显著。ＢＤＥ是指底物分子与底物自由基和氢原子的能??量差
?ＳＨ?ＳＨ??图１．８?Ｐ４５０酶催化苯环羟基化的三条可能反应路径（环氧化、ＮＩＨ转移和质子穿梭）??Ｆｉｇ．?１．８?Ｔｈｒｅｅ?ｐｏｓｓｉｂｌｅ?ｐａｔｈｗａｙｓ?ｆｏｒ?ｂｅｎｚｅｎｅ?ｈｙｄｒｏｘｙｌａｔｉｏｎ?ｃａｔａｌｙｚｅｄ?ｂｙ?Ｐ４５０?ｅｎｚｙｍｅｓ??（ｅｐｏｘｉｄａｔｉｏｎ，?ＮＩＨ?ｓｈｉｆｔ?ａｎｄ?ｐｒｏｔｏｎ?ｓｈｕｔｔｌｅ）??除了常规化学物质外，Ｐ４５０酶代谢反应计算模拟研究的热点底物是内源激素及药??物。在内源激素方面，前人重点研宄了?ＣＹＰ?１９Ａ１（芳构化酶）参与的性激素的合成和转??化反应，比如雌二醇转化成雌激素酮，以及睾酮转化成雌二醇等过程｜４４４叱药物代谢研??宄涉及的底物众多，如扑热息痛［４７］、美西律％］、左美丙嗪１４９１等。Ｊｉ等人１４７１基于ＤＦＴ计??算研宄了扑热息痛的Ｐ４５０酶代谢过程，比较了扑热息痛分子的酰胺键Ｎ与Ｃｏｍｐｏｕｎｄ丨??反应的三种可能机制：氢原子转移（ＨＡＴ）、氧加成反应（０ＡＲ）以及单电子转移反应（ＳＥＴ），??发现ＨＡＴ是主要的反应机制。并且发现反应在Ｃｏｍｐｏｕｎｄ丨的两个简并自旋态上所得的??产物不相同
【参考文献】：
期刊论文
[1]In vitro assessment of thyroid hormone receptor activity of four organophosphate esters[J]. Xiaomin Ren,Linying Cao,Yu Yang,Bin Wan,Sufang Wang,Lianghong Guo. Journal of Environmental Sciences. 2016(07)
[2]大辽河口及其毗邻区域表层沉积物中多环芳烃的分布及其风险评估[J]. 王丽平,王安利,南炳旭,廖绍安. 海洋环境科学. 2015(06)
硕士论文
[1]典型电子废物处置场地PBDEs污染特征研究[D]. 吴晓飞.河北科技大学 2013
本文编号：2941764
【文章来源】：大连理工大学辽宁省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：183 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
图１．４?ＱＭ／ＭＭ区域划分??Ｆｉ．?１．４?Ｄｉｖｉｓｉｏｎ?ｏｆ?ｔｈｅＭ／ＭＭ?ｒｅｉｏｎｓ??
究了甲烷的Ｃ－Ｈ键羟基化￥１，之后众多学者相继研究了包括樟脑丸分子等总共超过十??种烷烃化合物［２】，形成了比较统一的Ｐ４５０酶催化Ｃ－Ｈ键羟基化的机理，即氢迁移??（ｈｙｄｒｏｇｅｎ?ａｔｏｍ?ｔｒａｎｓｆｅｒ，?ＨＡＴ）和氧反弹机理（图１．７）：首先，Ｃｏｍｐｏｕｎｄｌ的Ｏ氧原子摘取??底物Ｃ－Ｈ键的Ｈ原子，形成Ｆｅ－ＯＨ和烷烃碳自由基，之后Ｆｅ－ＯＨ转向，ＯＨ反弹到??碳自由基上形成醇。Ｓｈａｉｋ等人［４３Ｈ十算发现，Ｃ－Ｈ键的羟基化也遵循一个双态反应机制。??所谓双态反应，是指Ｃｏｍｐｏｕｎｄｌ的两个简并自旋态（二、四重态）均参与的过程：在Ｃ－Ｈ??键羟基化过程中，ＨＡＴ是整个反应的决速步骤，而二、四重态ＨＡＴ反应能量接近，因??此均可参与反应。研宄还发现，Ｃｏｍｐｏｕｎｄｌ催化烷烃底物羟基化的速率与Ｃ－Ｈ键的键??解离能（ＢＤＥ）呈现线性相关关系。但当ＣＨＨ键的ＢＤＥ较低时，如当Ｃ－Ｈ键位于强吸电??子基的Ｃ？位时，线性相关变得不显著。ＢＤＥ是指底物分子与底物自由基和氢原子的能??量差
?ＳＨ?ＳＨ??图１．８?Ｐ４５０酶催化苯环羟基化的三条可能反应路径（环氧化、ＮＩＨ转移和质子穿梭）??Ｆｉｇ．?１．８?Ｔｈｒｅｅ?ｐｏｓｓｉｂｌｅ?ｐａｔｈｗａｙｓ?ｆｏｒ?ｂｅｎｚｅｎｅ?ｈｙｄｒｏｘｙｌａｔｉｏｎ?ｃａｔａｌｙｚｅｄ?ｂｙ?Ｐ４５０?ｅｎｚｙｍｅｓ??（ｅｐｏｘｉｄａｔｉｏｎ，?ＮＩＨ?ｓｈｉｆｔ?ａｎｄ?ｐｒｏｔｏｎ?ｓｈｕｔｔｌｅ）??除了常规化学物质外，Ｐ４５０酶代谢反应计算模拟研究的热点底物是内源激素及药??物。在内源激素方面，前人重点研宄了?ＣＹＰ?１９Ａ１（芳构化酶）参与的性激素的合成和转??化反应，比如雌二醇转化成雌激素酮，以及睾酮转化成雌二醇等过程｜４４４叱药物代谢研??宄涉及的底物众多，如扑热息痛［４７］、美西律％］、左美丙嗪１４９１等。Ｊｉ等人１４７１基于ＤＦＴ计??算研宄了扑热息痛的Ｐ４５０酶代谢过程，比较了扑热息痛分子的酰胺键Ｎ与Ｃｏｍｐｏｕｎｄ丨??反应的三种可能机制：氢原子转移（ＨＡＴ）、氧加成反应（０ＡＲ）以及单电子转移反应（ＳＥＴ），??发现ＨＡＴ是主要的反应机制。并且发现反应在Ｃｏｍｐｏｕｎｄ丨的两个简并自旋态上所得的??产物不相同
【参考文献】：
期刊论文
[1]In vitro assessment of thyroid hormone receptor activity of four organophosphate esters[J]. Xiaomin Ren,Linying Cao,Yu Yang,Bin Wan,Sufang Wang,Lianghong Guo. Journal of Environmental Sciences. 2016(07)
[2]大辽河口及其毗邻区域表层沉积物中多环芳烃的分布及其风险评估[J]. 王丽平,王安利,南炳旭,廖绍安. 海洋环境科学. 2015(06)
硕士论文
[1]典型电子废物处置场地PBDEs污染特征研究[D]. 吴晓飞.河北科技大学 2013
本文编号：2941764
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