部分有机污染物雌激素效应和甲状腺激素效应的计算模拟与验证

发布时间：2021-03-13 07:25

　　许多化学品具有潜在的内分泌干扰效应,会对人类健康和生态系统造成危害。仅仅通过实验方法筛选内分泌干扰物,成本昂贵、费时费力,且部分化合物尚缺乏标准样品,因此,有必要建立有机污染物内分泌干扰效应的高通量（虚拟）筛选模型和定量结构-活性相关（QSAR）模型。本研究结合分子对接和实验检测方法,建立了有机污染物内分泌干扰效应的QSAR模型；研究了蒽醌类（AQs）化合物和羟基多溴联苯醚（HO-PBDEs）与激素受体间的相互作用,揭示了上述化合物的拟激素效应与其分子结构间的内在联系。基于7类化合物的雌激素效应相对效应势（logRP）和DRAGON次件计算得到的分子结构参数,采用偏最小二乘（PLS）回归,建立了化合物logRP值的QSAR模型。利用重组基因酵母法测定了外部独立验证集的logRP值,对建立的QSAR模型进行了性能评价。研究结果表明：建立的QSAR模型具有较好的拟合优度、稳健性和预测能力,相关系数（R2）、交叉验证系数（Q2LOO）、外部可解释方差（Q2EXT）分别为0.89、0.90、0.78。化合物的雌激素效应不仅与分子的大小、形状和极化率有关,还与分子的立体结构特征及分子间的相互作用... 

【文章来源】：大连理工大学辽宁省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校

【文章页数】：132 页

【学位级别】：博士

【部分图文】：

美国北卡罗来纳大学计算毒理学研究中心的主要研究方向Fig.1.2ResearehfieldsfortheCarolinaeomPutationaltoxieologyeenterofuniversityofNorthCarolin

体与生物大分子受体之间的相互作用。分子对接比“锁钥模型”复杂得多，该方法不仅要满足空间形状的匹配，还要满足能量的匹配。配体一受体结合时，存在氢键、静电、范德华和疏水相互作用(如图1.4所示)。前三种作用控制配体与受体的结合;疏水作用是两者结合的驱动力，疏水作用强，配体和受体才能排除水分子，相互结合在一起。分子结合时需要满足以下互补匹配规则:①几何形状互补匹配，即复合物具有较大的接触面积;②静电相互作用互补匹配，即正负电荷相对应;③氢键相互作用互补匹配，即氢键供体对应氢键受体;④疏水相互作用互补匹配。(2)配体一受体相互作用配体与受体相互作用是分子识别的过程，主要包括氢键相互作用、疏水相互作用、静电相互作用和范德华力作用等。分子识别是由两个分子的特定原子或基团在性质和空间上的契合所驱动，具有高度的特异性，这种特异性本质是双方的互补性。①氢键相互作用由于氢原子核外只有一个电子且具有较低的电负性

Fig.2.6Histogramofthenumberofoeeurreneeof theresidualsagainsttheresidualsforlogRP图2.7和图2.8分别是采用欧几里德距离方法和leverage方法表征的QSAR模型的应用域。从图中可以看出，训练集和验证集的所有化合物均在应用域内。训练集化合物的欧几里德距离和ht在不同的区间中都有分布，说明训练集的化合物具有代表性。如图2.8所示，训练集和验证集化合物的标准残差(的<3，说明建立的QSAR模型没有离群点。因此，建立的QSAR模型能够用于预测外源化合物的雌激素效应。 0.320.22才0.12 0.02一08赢 1.2 1.0600:n0缨瓤游一诞渺蚤巴蜡酬喊﹃瞪. 00.050.10.150.2025R7u+图2.7建立的QSAR模型的应用域(基于欧几里德距离的方法) Fig.2.7APPlieabilitydomainofthedeveloPedQSARmodeldeseribedbytheEuelideandistanee一basedapproaeh

【参考文献】：
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本文编号：3079810