巴比妥酸—尿素共晶多晶型及其共结晶过程研究
本文关键词：巴比妥酸—尿素共晶多晶型及其共结晶过程研究
【摘要】：共晶作为一种新型药物固体型态,可以显著改善药物的物化性质,提高生物利用度,同时不会对药物的药理产生破坏,具有广泛的适用性。与单组份药物类似,药物共晶也普遍存在多晶型,共晶晶型对药物共晶的理化性质和质量控制有重要影响,直接关系药物的安全和疗效。此外,开发一种具有良好疗效的药物共晶多晶型可以作为附加专利延长原有药物的专利寿命。因此,开展药物共晶多晶型研究对于加快我国新药研发及增强知识产权保护具有重要的理论及现实意义。本文以巴比妥酸-尿素共晶(UBA)晶型Ⅰ和晶型Ⅲ为研究对象,主要工作如下:(1)分别制备出巴比妥酸-尿素共晶晶型Ⅰ和晶型Ⅲ的晶体,并采用XRD、DSC、FTIR和Raman光谱对其结构进行了表征,验证了共晶晶型纯度。(2)采用静态法分别测定了巴比妥酸(晶型Ⅰ)、尿素、巴比妥酸-尿素共晶晶型Ⅰ和晶型Ⅲ在甲醇和水中的溶解度,采用不同模型对其进行了关联,估算出了各体系在不同溶剂中的溶解焓和溶解熵。绘制了两种晶型在甲醇中的相图,分析了共晶的相图随温度的变化趋势以及单组份对共晶溶解度的影响。运用共晶络合理论探究了单组份影响共晶溶解度的机理。(3)测定了不同溶液组成及降温速率下巴比妥酸-尿素共晶晶型Ⅲ的介稳区,利用自组装Nyvlt-like模型和经典3D成核模型分别对共晶晶型Ⅲ的成核动力学及机理进行了研究。结果显示,巴比妥酸-尿素共晶晶型Ⅲ为瞬时成核,降温速率越低越有利于共晶晶型Ⅲ成核。尿素与巴比妥酸摩尔比小于2:1时,尿素会促进晶型Ⅲ成核;尿素与巴比妥酸摩尔比大于2:1时,尿素会抑制晶型Ⅲ成核。(4)采用FBRM等在线检测技术对降温结晶过程进行监控,考察了降温速率、搅拌速率、初始浓度、晶种等操作条件对晶型纯度和粒度分布的影响,优化了巴比妥酸-尿素共晶晶型Ⅲ的结晶工艺。
【学位授予单位】：华东理工大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：TQ460.1
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