西达本胺的绿色合成工艺研究、核苷类药物关键中间体2’-C-甲基尿苷的合成工

发布时间：2021-06-10 08:38

本论文工作分为两部分:第一部分针对抗癌新药西达本胺的合成工艺进行了优化研究;第二部分研究了核苷类药物重要中间体2'-C-甲基尿苷的制备工艺。西达本胺是苯甲酰胺类组蛋白去乙酰化酶(HDAC)亚型选择性抑制剂,可通过调节组蛋白的乙酰化水平来抑制肿瘤细胞的增殖与分化,对机体的细胞免疫也具有整体调节活性,目前临床上主要用于治疗复发及难治性外周T细胞淋巴瘤(PTCL)。本文以3-吡啶甲醛为起始原料,在氢氧化钠作用下与丙二酸二乙酯发生Knoevenagel反应生成α,β-不饱和羧酸酯中间体,再经酸化、脱羧得3-(3-吡啶)丙烯酸,然后与4-氨甲基苯甲酸的钠盐在水和二氯甲烷的混合溶剂中进行相转移催化下的酰胺化反应高收率高质量制得关键中间体4-[N-(吡啶-3)-丙烯酰氨甲基]苯甲酸。该中间体在催化量1-羟基苯并三唑(HOBt)的存在下经N,N'-环己基碳二亚胺(DCC)充分活化后与3,4-氨基氟苯进行酰胺化反应,利用位阻效应高选择性地制得粗品,最后经乙醇重结晶后得到纯度高达99.5%的目标产品西达本胺。优化后的路线操作更为便利,去掉了毒性试剂吡啶,将价格较贵且易潮解的试剂N,N'-羰基二咪唑(CDI)和回收困难的四氢呋喃用量减少到原来的1/2,总收率从29%提高到49%。核苷及其衍生物在治疗恶性肿瘤以及抗病毒方面效果显著,其中2'-C-甲基尿苷是合成甲基胞苷类药物的关键中间体。本文先以D-核糖为起始原料,经甲苷化、苯甲酰化、乙酰化的串联反应得到1-O-乙酰基-2,3,5-三-O-苯甲酰基-β-D-呋喃核糖,各步反应通过单因素实验考察确定了最佳反应条件,收率达到70.6%。随后该中间体再经重排、氧化、甲基化、苯甲酰化反应得到2'-C-甲基尿苷的糖基部分,证明了设计路线的可行性,同时对该四步反应的试剂、温度等反应条件进行了优化研究,为后续工艺改进奠定了理论基础。本论文中重要化合物的化学结构经MS、1HNMR、HPLC等确证。
【学位授予单位】：华东理工大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：TQ460.6

文章目录

摘要

ABSTRACT

第1章西达本胺的绿色合成工艺研究

1.1 前言

1.1.1 癌症概述

1.1.2 靶向抗癌的研究进展

1.2 西达本胺研究简史

1.2.1 西达本胺的开发历程

1.2.2 西达本胺的作用机制

1.2.3 西达本胺的临床研究

1.2.4 西达本胺的药动学研究

1.3 西达本胺的研究意义

1.4 西达本胺的合成路线综述

1.4.1 西达本胺的合成方法一

1.4.2 西达本胺的合成方法二

1.4.3 西达本胺合成路线的设计

1.5 重要中间体的合成

1.5.1 3-(3-吡啶)丙烯酸的合成

1.5.2 4-N-(吡啶-3)-丙烯酰氨甲基]苯甲酸的合成

1.6 实验路线确定

1.7 实验部分

1.7.1 试剂与仪器

1.7.2 3-(3-吡啶)丙烯酸的合成

1.7.3 4-[N-(吡啶-3)-丙烯酰氨甲基]苯甲酸的合成

1.7.4 西达本胺的合成

1.8 结果与讨论

1.8.1 3-(3-吡啶)丙烯酸的合成的合成

1.8.2 4-[N-(吡啶-3)-丙烯酰氨甲基]苯甲酸的合成

1.8.3 西达本胺的合成

第2章核苷类药物关键中间体2'-C-甲基尿苷的合成工艺研究

2.1 前言

2.1.1 核苷简介

2.1.2 核苷类药物的应用

2.1.3 核苷类药物的发展方向

2.2 丙型肝炎及白血病概述

2.2.1 丙型肝炎现状

2.2.2 丙型肝炎的治疗

2.2.3 白血病现状

2.2.4 白血病的治疗

2.3 2'-C-甲基尿苷的研究意义

2.4 2'-C-甲基尿苷的合成路线综述

2.4.1 2'-C-甲基尿苷的合成路线一

2.4.2 2'-C-甲基尿苷的合成路线二

2.5 重要中间体的合成

2.5.1 2-C-甲基-D-核糖酸-1,4-内酯的合成

2.5.2 1-O-乙酰基-2,3,5-三-O-苯甲酰基-β-D-呋喃核糖的合成

2.6 实验路线确定

2.7 实验部分

2.7.1 试剂与仪器

2.7.2 1-O-乙酰基-2,3,5-三-O-苯甲酰基-β-D-呋喃核糖的合成

2.7.3 1,3,5-三-O-苯甲酰基-α-D-呋喃核糖的合成

2.7.4 1,3,5-三-O-苯甲酰基-2-氧代-α-D-赤式呋喃戊糖的合成

2.7.5 1,2,3,5-四-O-苯甲酰基-2-C-甲基-D-呋喃核糖的合成

2.8 结果与讨论

2.8.1 D-呋喃核糖甲苷的合成

2.8.2 1-O-甲基-2,3,5-三-O-苯甲酰基-D-呋喃核糖的合成

2.8.3 1-O-乙酰基-2,3,5-三-O-苯甲酰基-β-D-呋喃核糖的合成

2.8.4 1,3,5-三-O-苯甲酰基-α-D-呋喃核糖的合成

2.8.5 1,3,5-三-O-苯甲酰基-2-氧代-α-D-赤式呋喃戊糖的合成

2.8.6 1,2,3,5-四-O-苯甲酰基-2-C-甲基-D-呋喃核糖的合成

第3章全文总结

参考文献

致谢

附录一重要化合物的表征附图

附录二硕士期间的科研成果

【参考文献】