阿托伐他汀钙关键中间体ATO-10及其主要杂质的合成和表征

发布时间：2020-08-08 00:35

【摘要】：阿托伐他汀钙是新一代辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂(他汀类降血脂药),既能降低胆固醇,又能降低甘油三酯,其作用比辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀和洛伐他汀强。口服l0mg/d可使低密度脂蛋白胆固醇降低40%；20-40mg/d可使甘油三酯下降30%,并可减少冠心病临床事件和降低冠心病死亡率。本论文以(4R-cis)-6-氰甲基-2,2--二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯(ATO-8)为起始原料,经催化氢化后得到(4R,6R)-6-氨乙基-2,2-二甲基-1,3-二氧已环乙酸叔丁酯(ATO-9),然后再与4-氟-α-[2-甲基-1-氧丙基]-γ-氧代-N,β-二苯基苯丁酰胺(M4)进行缩合,最终得到6-[2-[2-(4-氟苯基)-5-(1-异丙基)-3-苯基-4-[(苯胺)羰基]-1-吡咯-1-基]-乙基]-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-乙酸叔丁酯(阿托伐他汀钙关键中间体ATO-10)。对ATO-9和ATO-10的合成工艺进行了研究,获得合成ATO-9适合的工艺条件为ATO-8/NH3/Ni/催化剂摩尔比(1：10：4：0.02)反应压力0.2Mpa,反应温度40℃,反应时间6h。AT0-10的适宜反应条件为ATO-9/M4/特戊酸摩尔比为1：0.9：0.3,反应时间40h,反应温度100℃C。与此同时,对6-[2-[2-(4-氟苯基)-5-(1-异丙基)-3-苯基-4-[(苯胺)羰基]-1-吡咯-1-基]-乙基]-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-乙酸叔丁酯(阿托伐他汀钙关键中间体ATO-10)进行了carryover的研究,根据合成路线的特点,分别制备了6个有关物质杂质。经过元素分析,红外,核磁共振,质谱分析,合成的阿托伐他汀钙关键中间体(ATO-10)与结构符合。
【学位授予单位】：浙江大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：TQ460.4

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本文编号：2784761