钯催化的室温suzuki反应及基于产物结构的靶标受体蛋白的虚拟筛选

发布时间：2017-04-01 15:09

  本文关键词：钯催化的室温suzuki反应及基于产物结构的靶标受体蛋白的虚拟筛选，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：本论文中,我们首次发现了Pd(OAc)2/Nixantphos系统催化的,室温条件下芳基硼酸与芳香氯进行的Suzuki交叉偶联反应,并首次对产物进行了基于结构的分子模拟虚拟筛选研究,以探索其成药性,为进一步的药理研究提供参考。首先,我们对反应条件进行了筛选优化,最终确定最佳反应条件为：以氯代杂环化合物(1equiv),取代芳基硼酸(1.2equiv)为原料,以K2CO3(2equiv)为碱,[HF/H2O(2:l)为溶剂,2% Pd(OAc)2-3%NiXantphos (1:1.5)为催化系统。在该反应条件下,分别选定1个取代芳基硼酸(4-叔丁基苯硼酸)进行氯代杂环底物的拓展,以及1-2个氯代杂环化合物(2-氯-5-三氟甲基毗啶,3-氯毗啶)进行取代芳基硼酸底物的拓展。室温下,进行一系列取代芳基硼酸与氯代杂环化合物的反应,反应均于6h内完成且产率高。通过氯代杂环底物拓展得到产物7个,通过取代芳基硼酸底物拓展得到产物12个,共计得到化合物19个。实验中,对产率低于90%的反应,进行升温以提高其产率。升温至65℃后,将原料为3-氯毗啶与4-叔丁基苯硼酸的反应产率分别从65%提高至90%。对底物分别为2-氯-5-三氟甲基毗啶与2-呋喃硼酸,2-氯-5-三氟甲基吡啶与间甲氧基苯硼酸,3-氯毗啶与对甲氧基苯硼酸的反应,加热至65℃后,分别将产率由70%,80%,60%提高至95%,97%,80%。通过对产物结构和对应反应收率的分析可知,当用4-叔丁基苯硼酸拓展氯代底物时,吡啶类的氯代杂环底物反应较好,且当吡啶环上具有强吸电子基团如三氟甲基,氰基,硝基时,对反应起到促进作用。而当含有强供电子基团如氨基时,对反应有抑制作用。且通过比较发现,2位含氯毗啶底物的反应比3位含氯吡啶的反应更容易。此外,分析发现,当用2-氯-5-三氟甲基吡啶拓展取代芳基硼酸底物时,同样的,强吸电子基团三氟甲基促进反应的进行,而强供电子基团如醚基,硫醚基对反应会有一定的抑制影响。选取其中结构具有代表性的产物A1,B7进行蛋白受体的虚拟筛选,分别得到几十个匹配较好的蛋白受体(△Gpred-8kcal/mol)作为结果,取其中能量匹配度最高的蛋白受体,分别为3IIF与1RM8对筛选结果进行进一步地验证与拓展。在这一部分模拟实验中,首先将A1与其结构类似的化合物A2,A3,A4,A5,A6, A7,B1, B2, B3, B4, B5, B8, B9, B10, B11, B12一同与3IIF分别进行半柔性对接与柔性对接,最终得到与蛋白结构与能量匹配结果最好的为A1与B11,可以基于这两种基本骨架进行进一步的结构修饰。另外,将B6,B7一同与1RM8进行半柔性对接与柔性对接,证明2-噻吩-5-三氟甲基吡啶与2-呋喃-5-三氟甲基毗啶的骨架与1RM8的亲和性都很好,但由于分子骨架过小,与蛋白的精确识别能力较弱。进一步的结构修饰中,可以尝试添加叔丁基或者酯基等供电子基团提高与蛋白的氢键结合与结构识别度。由于蛋白受体1RM8在肿瘤侵袭与转移中所起到的重要作用,期望通过对B6,B7的结构修饰得到较好的1RM8抑制剂,从而起到较好的抗肿瘤活性。
【关键词】：Suzuki偶联 氯代杂环化合物 取代芳基硼酸 蛋白受体虚拟筛选 分子对接
【学位授予单位】：四川农业大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：O621.251
【目录】：

• 摘要4-6
• Abstract6-10
• 1 前言10-26
• 1.1 Suzuki-Miyaura交叉偶联反应12-14
• 1.2 钯催化氯代芳烃的Suzuki反应研究进展14-23
• 1.2.1 钯复合体在氯代芳烃的Suzuki反应中的应用15-19
• 1.2.2 溶剂在氯代芳烃的Suzuki反应中的应用19-20
• 1.2.3 含膦二齿配体在氯代芳烃的Suzuki反应中的应用20-23
• 1.2.3.1 P-P双齿配体20-21
• 1.2.3.2 P-O双齿配体21-22
• 1.2.3.3 P-N双齿配体22
• 1.2.3.4 P-C双齿配体22-23
• 1.3 NiXantphos在偶联反应中的应用23-24
• 1.4 联苯类化合物的生物活性24-25
• 1.5 基于小分子结构的蛋白受体虚拟筛选的应用25-26
• 2 结果与讨论26-41
• 2.1 合成部分26-29
• 2.2 模拟部分29-41
• 2.2.1 小分子受体的虚拟筛选29-36
• 2.2.2 Autodock vina对接研究36-39
• 2.2.2.1 与蛋白3IIF的对接结果36-38
• 2.2.2.2 与蛋白1RM8的对接结果38-39
• 2.2.3 Surflex-Dock对接研究39-41
• 2.2.3.1 与蛋白3IIF的对接结果39-41
• 2.2.3.2 与蛋白1RM8的对接结果41
• 3 结论41-42
• 4 实验部分42-59
• 4.1 仪器与设备42-43
• 4.2 材料与试剂43
• 4.3 实验操作43-53
• 4.3.1 催化剂-配体准备43-44
• 4.3.1.1 溶剂准备43-44
• 4.3.1.2 催化剂-配体准备44
• 4.3.2 条件筛选44-45
• 4.3.2.1 碱优化44
• 4.3.2.2 溶剂优化44-45
• 4.3.3 钯催化室温Suzuki偶联反应45-50
• 4.3.3.1 空白对照45
• 4.3.3.2 氯代芳基化合物底物的拓展45-48
• 4.3.3.3 取代芳基硼酸底物的拓展48-50
• 4.3.4 基于产物结构的靶标受体蛋白的虚拟筛选50-51
• 4.3.4.1 产物小分子的准备51
• 4.3.4.2 虚拟筛选51
• 4.3.5 Autodock vina对接研究51-52
• 4.3.5.1 产物小分子的搭建52
• 4.3.5.2 与蛋白3IIF的对接52
• 4.3.5.3 与蛋白1RM8的对接52
• 4.3.6 Surflex-Dock对接研究52-53
• 4.3.6.1 Hits文件的构建52
• 4.3.6.2 与蛋白3IIF的对接52-53
• 4.3.6.3 与蛋白1RM8的对接53
• 4.4 产物数据53-59
• 5 参考文献59-69
• 致谢69-71
• 攻读学位期位间发表的学术论文目录71-72
• 附录72-90

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本文编号：280828