以Src为靶点的吖啶类激酶抑制剂设计、合成及活性研究
发布时间：2021-01-22 04:19
Src激酶是一种非受体型蛋白激酶,其广泛存在于癌细胞中,并在细胞生长、增殖的各个过程中都起到重要作用,如基因转录、细胞分化、迁移、血管生成、防止细胞凋亡等等,Src抑制剂的研究成为抗肿瘤药物研究的热点。目前已有一系列Src抑制剂处于临床研究阶段。吖啶类化合物在抗肿瘤方面有着广泛的应用。其作用靶点一般为DNA及其相关酶,如拓扑异构酶等。2011年,我们实验室通过高通量虚拟筛选发现吖啶类化合物可作为Src抑制剂,其为吖啶类化合物抗肿瘤作用机制研究提供了一条新的思路。吖啶类化合物对Src的抑制作用主要来源于吖啶环以及环上取代基与Src的Hinge区相结合。但遗憾的是,其表现出的抑制活性并不理想。本文通过计算机辅助药物设计,对吖啶环及其侧链进行改造,提高其对Src激酶的抑制活性和抗肿瘤活性。本文主要内容分为3部分。第1部分:以现有Src抑制剂的研究为基础,通过计算机辅助设计,最终优化合成了17个吖啶类目标化合物。对其体外细胞活性,激酶抑制活性进行了研究,并初步研究了其作用机制。激酶实验结果显示,设计合成的代表性化合物对Src具有较好的抑制作用,如8l在10μM时的抑制率可达到59.67%。MT...
【文章来源】：清华大学北京市 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：124 页
【学位级别】：硕士
【文章目录】：
摘要
Abstract
主要符号对照表
第1章 引言
1.1 酪氨酸蛋白激酶
1.2 Src激酶
1.2.1 Src激酶家族
1.2.2 Src信号通路
1.2.3 Src抑制剂
1.3 吖啶类化合物
1.3.1 吖啶对DNA拓扑异构酶的抑制
1.3.2 吖啶对端粒酶的抑制
1.3.3 吖啶对蛋白激酶的抑制
1.4 化合物的设计
1.4.1 酪氨酸蛋白激酶结构
1.4.2 Src激酶抑制剂作用机制
1.4.3 目标化合物的设计
1.4.4 目标化合物的合成
1.4.5 氮杂吖啶合成方法探究
1.4.6 化合物活性及其作用机制的研究
1.5 本文工作的意义
第2章 吖啶类Src激酶抑制的合成及其性质研究
2.1 目标化合物的设计
2.2 目标化合物的合成
2.2.1 目标化合物的合成路线
2.2.2 实验试剂和实验仪器
2.2.3 化合物的具体合成方法以及结构数据
2.3 MTT实验对化合物IC50值的检测
2.3.1 MTT实验简介
2.3.2 实验试剂与实验仪器
2.3.3 MTT实验步骤
2.3.4 结果与讨论
2.3.5 MTT结果小结
2.4 化合物 8l、8m、8q的激酶活性测试
2.5 化合物 8l诱导K562细胞凋亡
2.5.1 细胞凋亡实验简介
2.5.2 实验试剂与实验仪器
2.5.3 实验操作
2.5.4 结果与讨论
2.6 化合物 8l诱导K562细胞凋亡的作用机制的研究
2.6.1 western blot实验简介
2.6.2 实验试剂和实验仪器
2.6.3 实验步骤
2.6.4 结果与讨论
2.7 小结
3介导的氮杂吖啶的合成">第3章 POCl3介导的氮杂吖啶的合成
3.1 引言
3.2 实验设计
3.3 化合物的具体合成方法及结构数据
3.3.1 合成路线
3.3.2 实验材料与实验仪器
3.3.3 目标化合物结构数据
3.4 结果与讨论
3.4.1 化合物14最佳合成条件的研究
3.4.2 不同取代基对反应的影响
3.5 小结
第4章 氮杂吖啶类Src激酶抑制剂设计及合成初步研究
4.1 引言
4.2 氮杂吖啶类化合物的优化设计
4.3 氮杂吖啶类化合物的合成
4.3.1 方案1合成路线
4.3.2 方案2合成路线
4.3.3 实验试剂和实验仪器
4.3.4 化合物的具体合成方法及结构数据
4.4 结果与讨论
4.4.1 化合物17合成相关研究
4.4.2 化合物22的合成讨论
4.4.3 方案2的延伸
4.5 化合物 29a-c的K562细胞MTT实验结果
4.6 小结
结论
参考文献
致谢
1H谱、13C谱以及质谱">附图 目标化合物核磁1H谱、13C谱以及质谱
个人简历、在学期间发表的学术论文与研究成果
本文编号：2992540
【文章来源】：清华大学北京市 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：124 页
【学位级别】：硕士
【文章目录】：
摘要
Abstract
主要符号对照表
第1章 引言
1.1 酪氨酸蛋白激酶
1.2 Src激酶
1.2.1 Src激酶家族
1.2.2 Src信号通路
1.2.3 Src抑制剂
1.3 吖啶类化合物
1.3.1 吖啶对DNA拓扑异构酶的抑制
1.3.2 吖啶对端粒酶的抑制
1.3.3 吖啶对蛋白激酶的抑制
1.4 化合物的设计
1.4.1 酪氨酸蛋白激酶结构
1.4.2 Src激酶抑制剂作用机制
1.4.3 目标化合物的设计
1.4.4 目标化合物的合成
1.4.5 氮杂吖啶合成方法探究
1.4.6 化合物活性及其作用机制的研究
1.5 本文工作的意义
第2章 吖啶类Src激酶抑制的合成及其性质研究
2.1 目标化合物的设计
2.2 目标化合物的合成
2.2.1 目标化合物的合成路线
2.2.2 实验试剂和实验仪器
2.2.3 化合物的具体合成方法以及结构数据
2.3 MTT实验对化合物IC50值的检测
2.3.1 MTT实验简介
2.3.2 实验试剂与实验仪器
2.3.3 MTT实验步骤
2.3.4 结果与讨论
2.3.5 MTT结果小结
2.4 化合物 8l、8m、8q的激酶活性测试
2.5 化合物 8l诱导K562细胞凋亡
2.5.1 细胞凋亡实验简介
2.5.2 实验试剂与实验仪器
2.5.3 实验操作
2.5.4 结果与讨论
2.6 化合物 8l诱导K562细胞凋亡的作用机制的研究
2.6.1 western blot实验简介
2.6.2 实验试剂和实验仪器
2.6.3 实验步骤
2.6.4 结果与讨论
2.7 小结
3介导的氮杂吖啶的合成">第3章 POCl3介导的氮杂吖啶的合成
3.1 引言
3.2 实验设计
3.3 化合物的具体合成方法及结构数据
3.3.1 合成路线
3.3.2 实验材料与实验仪器
3.3.3 目标化合物结构数据
3.4 结果与讨论
3.4.1 化合物14最佳合成条件的研究
3.4.2 不同取代基对反应的影响
3.5 小结
第4章 氮杂吖啶类Src激酶抑制剂设计及合成初步研究
4.1 引言
4.2 氮杂吖啶类化合物的优化设计
4.3 氮杂吖啶类化合物的合成
4.3.1 方案1合成路线
4.3.2 方案2合成路线
4.3.3 实验试剂和实验仪器
4.3.4 化合物的具体合成方法及结构数据
4.4 结果与讨论
4.4.1 化合物17合成相关研究
4.4.2 化合物22的合成讨论
4.4.3 方案2的延伸
4.5 化合物 29a-c的K562细胞MTT实验结果
4.6 小结
结论
参考文献
致谢
1H谱、13C谱以及质谱">附图 目标化合物核磁1H谱、13C谱以及质谱
个人简历、在学期间发表的学术论文与研究成果
本文编号：2992540
本文链接：https://www.wllwen.com/shoufeilunwen/boshibiyelunwen/2992540.html
