基于树状大分子和聚乙烯亚胺纳米药物的制备及其抗肿瘤研究
发布时间：2021-08-17 05:34
目前,化疗和光学疗法是治疗癌症的主要手段,然而大多数化疗药物和光敏剂存在水溶性差、血液循环时间短、肿瘤靶向性低等缺陷。构建生物相容性的纳米药物载体是解决小分子药物上述缺陷的主要手段。两性离子材料通过静电水合作用具有较强的亲水能力,是提高纳米药物生物相容性的重要方法。本文以五代聚酰胺-胺树状大分子（G5 PAMAM）和聚乙烯亚胺（PEI）递送小分子药物,并在G5 PAMAM和PEI表面修饰两性离子材料制备了高生物相容性的纳米药物,研究了纳米药物的制备、血液循环时间和抗肿瘤性能,主要的研究内容如下:（1）针对二氢卟吩e6（Ce6）水溶性差、生物利用度低等问题,第2章在G5PAMAM表面修饰两性离子材料和紫杉醇,并在其内部空腔包载Ce6制备了纳米药物G5MPC-Ce6。实验表明纳米药物G5MPC-Ce6与纤维蛋白原共孵育后未发生聚集,具有较好的蛋白质稳定性。更重要的是,经过激光照射G5MPC-Ce6在小鼠体内具有较好的抗肿瘤效果。（2）为了提高纳米药物在体内的血液循环时间和抗肿瘤性能,第3章通过两性离子材料羧基甜菜碱甲基丙烯酰胺（CBMAA）对G5 PAMAM进行表面改性,制备了两性离子化的...
【文章来源】：燕山大学河北省
【文章页数】：77 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
EPR效应示意图[15]
第1章绪论-3-内的生物大分子，导致细胞凋亡或死亡[26]。然而，在PDT中起关键作用的光敏剂往往存在选择性差、水溶性差、生物利用度低等问题[21]。近年来研究人员通过将光敏剂封装到药物传递系统来克服光敏剂的上述缺陷。Ce6是一种具有近红外响应的光敏剂[27,28]。具有高量子产率功效和毒性低等优点，并已在PDT中得到广泛利用[29]。Liu等人制备了一种血清白蛋白包被的薄水铝石支架（图1-2），用于包载Ce6（Ce6/MLT@SAB）[30]。Ce6/MLT@SAB改善了游离Ce6水溶性差，生物利用度低等缺陷。体内抑瘤实验显示联合激光照射时，单次注射Ce6/MLT@SAB光处理可根除三分之一小鼠皮下肿瘤。图1-2包载光敏剂Ce6纳米药物激光抗肿瘤示意图[30]1.3.2.2癌症的光热治疗PTT是一种利用光热材料将外界近红外光转化为热，通过提高温度来破坏纳米材料邻近细胞或组织的治疗方法，在抗癌研究中受到越来越多的关注[31,32]。常用的光热材料有贵金属纳米材料、碳基材料管、吲哚菁绿（ICG）等[33]。其中ICG在近红外光照射下可以产生大量热量，也能产生单线态氧，可以同时进行PDT和PTT[34]。与传统治疗方法相比，ICG激光治疗具有创伤孝毒性孝适用范围广等优点。然而，ICG难以在肿瘤部位有效富集和在血液循环中会被快速清除，这严重影响了它的治疗效果[23]。构建长循环时间的纳米药物递送系统是解决ICG上述缺陷的方法。1.4纳米药物载体纳米医学为开发新的和更有效的医疗手段带来了巨大的希望。纳米载体是一种能够装载和传递小分子药物的纳米粒子。纳米载体用于抗癌药物具有高生物利用度、
燕山大学工学硕士论文-4-高溶解度、减少降解、靶向传递、提高疗效和成本效益等优点。理想的纳米给药系统应该具有生物相容性，能够靶向肿瘤细胞，增强肿瘤细胞的吸收，延长其在肿瘤部位的停留时间。因此，这些载体在临床开发中显示出巨大的潜力。目前常用的纳米载体包括脂质体[35,36]、胶束[37]、水凝胶[38]、树枝状大分子[39]等（图1-3）。图1-3常见的纳米药物载体示意图[12]1.4.1水凝胶水凝胶是一种三维聚合物网络，它可以模拟体内细胞外基质的微观结构，在生物医学领域得到了广泛的研究[40,41]。水凝胶给药载体可以通过增强药物疗效，利用治疗的有效性，降低脱靶毒性和剂量，这被认为是控制给药的理想要求[42]。近年来，能够对外界刺激产生反应，引起结构变化和反应的智能水凝胶引起了研究者的广泛关注[43,44]。在水凝胶上施加物理和化学刺激，包括温度和pH值的变化、剪切力以及光和磁场的触发器，以刺激响应水凝胶。Ko等人利用透明质酸和没食子酸与铁离子（Fe3+）形成配位键的能力，开发了一种光敏自凝水凝胶（图1-4）[45]。该水凝胶表现出了近红外响应的光热特性。通过瘤内注射该水凝胶可实现重复的近红外辐射导致小鼠的肿瘤完全消融。大多数水凝胶往往是通过外界刺激而引起本身结构的变化来实现药物的释放。然而肿瘤组织处环境复杂，受pH等因素的影响，开发在肿瘤弱酸环境下理想发挥作用的水凝胶仍然面临一些挑战。肿瘤组织再生过程中溶液的吸收可能会影响水凝胶的机械强度，这可能会影响水凝胶的智能药物释放、降低抗肿瘤效果。此外，水凝胶在体内的降解也是影响其实际应用的一个因素。
【参考文献】：
期刊论文
[1]Current developments in drug delivery with thermosensitive liposomes[J]. Hongshu Bi,Jianxiu Xue,Hong Jiang,Shan Gao,Dongjuan Yang,Yan Fang,Kai Shi. Asian Journal of Pharmaceutical Sciences. 2019(04)
[2]基于树状大分子纳米载体的化疗及基因治疗在肿瘤治疗中的应用（英文）[J]. 姜雷,周森森,张小可,武伟,蒋锡群. Science China Materials. 2018(11)
[3]基于树状大分子的癌症治疗策略:最新进展和未来展望（英文）[J]. 熊智娟,沈明武,史向阳. Science China Materials. 2018(11)
[4]基于肿瘤微环境的纳米靶向载体研究进展[J]. 陈曦,祝星宇,马博乐,陈雨晴,阎雪莹. 中国药房. 2017(13)
本文编号：3347163
【文章来源】：燕山大学河北省
【文章页数】：77 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
EPR效应示意图[15]
第1章绪论-3-内的生物大分子，导致细胞凋亡或死亡[26]。然而，在PDT中起关键作用的光敏剂往往存在选择性差、水溶性差、生物利用度低等问题[21]。近年来研究人员通过将光敏剂封装到药物传递系统来克服光敏剂的上述缺陷。Ce6是一种具有近红外响应的光敏剂[27,28]。具有高量子产率功效和毒性低等优点，并已在PDT中得到广泛利用[29]。Liu等人制备了一种血清白蛋白包被的薄水铝石支架（图1-2），用于包载Ce6（Ce6/MLT@SAB）[30]。Ce6/MLT@SAB改善了游离Ce6水溶性差，生物利用度低等缺陷。体内抑瘤实验显示联合激光照射时，单次注射Ce6/MLT@SAB光处理可根除三分之一小鼠皮下肿瘤。图1-2包载光敏剂Ce6纳米药物激光抗肿瘤示意图[30]1.3.2.2癌症的光热治疗PTT是一种利用光热材料将外界近红外光转化为热，通过提高温度来破坏纳米材料邻近细胞或组织的治疗方法，在抗癌研究中受到越来越多的关注[31,32]。常用的光热材料有贵金属纳米材料、碳基材料管、吲哚菁绿（ICG）等[33]。其中ICG在近红外光照射下可以产生大量热量，也能产生单线态氧，可以同时进行PDT和PTT[34]。与传统治疗方法相比，ICG激光治疗具有创伤孝毒性孝适用范围广等优点。然而，ICG难以在肿瘤部位有效富集和在血液循环中会被快速清除，这严重影响了它的治疗效果[23]。构建长循环时间的纳米药物递送系统是解决ICG上述缺陷的方法。1.4纳米药物载体纳米医学为开发新的和更有效的医疗手段带来了巨大的希望。纳米载体是一种能够装载和传递小分子药物的纳米粒子。纳米载体用于抗癌药物具有高生物利用度、
燕山大学工学硕士论文-4-高溶解度、减少降解、靶向传递、提高疗效和成本效益等优点。理想的纳米给药系统应该具有生物相容性，能够靶向肿瘤细胞，增强肿瘤细胞的吸收，延长其在肿瘤部位的停留时间。因此，这些载体在临床开发中显示出巨大的潜力。目前常用的纳米载体包括脂质体[35,36]、胶束[37]、水凝胶[38]、树枝状大分子[39]等（图1-3）。图1-3常见的纳米药物载体示意图[12]1.4.1水凝胶水凝胶是一种三维聚合物网络，它可以模拟体内细胞外基质的微观结构，在生物医学领域得到了广泛的研究[40,41]。水凝胶给药载体可以通过增强药物疗效，利用治疗的有效性，降低脱靶毒性和剂量，这被认为是控制给药的理想要求[42]。近年来，能够对外界刺激产生反应，引起结构变化和反应的智能水凝胶引起了研究者的广泛关注[43,44]。在水凝胶上施加物理和化学刺激，包括温度和pH值的变化、剪切力以及光和磁场的触发器，以刺激响应水凝胶。Ko等人利用透明质酸和没食子酸与铁离子（Fe3+）形成配位键的能力，开发了一种光敏自凝水凝胶（图1-4）[45]。该水凝胶表现出了近红外响应的光热特性。通过瘤内注射该水凝胶可实现重复的近红外辐射导致小鼠的肿瘤完全消融。大多数水凝胶往往是通过外界刺激而引起本身结构的变化来实现药物的释放。然而肿瘤组织处环境复杂，受pH等因素的影响，开发在肿瘤弱酸环境下理想发挥作用的水凝胶仍然面临一些挑战。肿瘤组织再生过程中溶液的吸收可能会影响水凝胶的机械强度，这可能会影响水凝胶的智能药物释放、降低抗肿瘤效果。此外，水凝胶在体内的降解也是影响其实际应用的一个因素。
【参考文献】：
期刊论文
[1]Current developments in drug delivery with thermosensitive liposomes[J]. Hongshu Bi,Jianxiu Xue,Hong Jiang,Shan Gao,Dongjuan Yang,Yan Fang,Kai Shi. Asian Journal of Pharmaceutical Sciences. 2019(04)
[2]基于树状大分子纳米载体的化疗及基因治疗在肿瘤治疗中的应用（英文）[J]. 姜雷,周森森,张小可,武伟,蒋锡群. Science China Materials. 2018(11)
[3]基于树状大分子的癌症治疗策略:最新进展和未来展望（英文）[J]. 熊智娟,沈明武,史向阳. Science China Materials. 2018(11)
[4]基于肿瘤微环境的纳米靶向载体研究进展[J]. 陈曦,祝星宇,马博乐,陈雨晴,阎雪莹. 中国药房. 2017(13)
本文编号：3347163
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