硫叶立德参与的新型环加成反应研究

发布时间：2017-12-10 08:33

  本文关键词：硫叶立德参与的新型环加成反应研究

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【摘要】：硫叶立德是一类具有强亲核性的化合物,其中带负电荷的碳原子进攻缺电子底物,而带正电的硫原子则在第二步反应中得到电子后作为离去基团脱离;通常情况下,硫叶立德作为1C单元参与化学合成反应。自1961年Johnson-Corey-Chaykovsky反应被报道以来,化学家们对硫叶立德化学进行了大量的研究和探索,合成出多种不同骨架和结构的手性硫化物,同时发现硫叶立德参与有机合成的三种途径:一是硫化物直接作为催化剂参与化学反应,二是先将硫化物制备成硫盐、硫叶立德再参与反应,三是由金属卡宾介导原位生成硫叶立德后再参与反应。此外,研究者还发现硫叶立德可参与多种类型的环加成反应,如研究最广泛的硫叶立德与醛、酮、亚胺、缺电子烯烃类化合物的[2+1]环加成反应;硫叶立德与α，β不饱和的醛、酮、亚胺等缺电子化合物的[4+1]环加成反应;其他特殊结构的硫叶立德参与的特殊类型的环加成反应等。除环加成反应外,硫叶立德还可以参与一些级联反应、domino反应和[2,3]-s重排反应等。本论文主要集中在硫叶立德参与的新型环加成反应研究,特别是与不同的亲电试剂反应,获得较少报道的新型环加成反应产物,得到具有潜在生物活性的化合物骨架。受近期报道的卤代酰胺与吲哚、烯烃类化合物的[3+4]环加成反应、[3+2]环加成反应启发,我们认为该卤代酰胺类底物被碱活化后的中间体具有较强的亲电性,推测该中间体能与稳定硫叶立德发生[3+1]环加成反应。通过反应条件的仔细筛选,我们发现该类化合物与稳定硫叶立德在碱性条件下确实可以发生[3+1]环加成反应,能够合成中等以上收率(up to 74%)、高非对映选择性(dr19:1)的β-内酰胺类化合物;我们还对该产物的手性合成方法进行了研究,最终获得了中等的对映选择性(67%ee)。该反应是少有的硫叶立德参与的[3+1]环加成反应的报道。另外,在上述[3+1]环加成反应的底物扩展过程中,我们发现苯基取代的卤代酰胺底物与稳定硫叶立德发生了[3+2]环加成反应,即苯乙酮基硫叶立德的羰基C也参与到反应中,合成了含有一个羟基取代的季碳中心的β-内酰胺类化合物,收率最高达85%。该反应是苯乙酮基硫叶立德作为2C单元参与到硫叶立德环加成反应中的首例报道。此外,我们还通过简明密度泛函理论(Brief Density Functional Theory,DFT)计算的方法研究了苯基取代的卤代酰胺底物与苯乙酮基硫叶立德反应的过程,计算结果显示[3+2]环加成反应比[3+1]环加成反应的关键中间体能量更低,即理论上更容易发生[3+2]环加成反应,这一结果与实验结果吻合。手性4,5-二氢噻唑类化合物用途广泛,但其不对称合成方法很少。据报道,硫酰亚胺类化合物能与联烯在叔胺催化剂作用下发生[4+2]环加成反应,受此启发,我们推测该底物是一种良好的亲电试剂,可与硫叶立德发生[4+1]环加成反应,获得二氢噻唑类产物。因此,我们将硫酰亚胺前体与D-樟脑衍生的手性硫盐作为底物尝试了反应。经过反应条件的广泛筛选,我们发现在R-联二萘酚的辅助作用下,以上两种底物可发生不对称[4+1]环加成反应,并以高收率(up to 95%),高非对映选择性(dr19:1),高对映选择性(ee up to 98%)合成了手性4,5-二氢噻唑类化合物。富烯类化合物是环戊二烯与醛、酮等化合物缩合而成的衍生物,其环外双键有一定的亲电性,可与仲胺活化的酮发生[6+2]环加成反应,也可与亚甲胺叶立德发生[6+3]环加成反应。受以上工作启发,我们推测富烯类化合物能被硫叶立德亲核进攻,从而发生[6+1]环加成反应。经过反应条件的筛选,我们发现环戊二烯与苯甲醛缩合而成的富烯与苯乙酮基硫叶立德发生了[2+1]环加成反应,获得环戊二烯螺环丙烷类化合物,收率达74%,但消旋体的非对映选择性不够理想。我们用不同的手性硫盐为底物,对该反应的不对称合成条件进行了初步筛选,最终以R-联二萘酚衍生的手性硫盐为底物与富烯反应获得收率为70%、dr为11:3、主产物ee为34%的手性产物。对反应的下一步筛选还在进行中。该反应的成功实现提示我们,无拉电子取代基的烯烃也能与硫叶立德发生[2+1]环加成反应,获得环丙烷类化合物。另外,我们还研究了手性叔胺催化的αβ-不饱和亚胺与β-丁烯内酯的不对称[4+2]环加成反应。通过反应条件的筛选,我们发现以β-ICD为催化剂时可合成出exo-型环加成产物,而用DHQD2PHAL为催化剂时则获得endo-型环加成产物,即我们发展了一种利用相同底物在不同手性叔胺催化剂作用下,高效、快速地合成不同构型的产物(非对映异构体)的方法。总之,由稳定硫叶立德与不同结构的缺电子底物通过环加成反应来构建各类环系产物是一种十分有效且实用的合成策略。此外,不同结构类型的缺电子底物与稳定硫叶立德的反应类型不尽相同,这一特性也使得硫叶立德的环加成反应类型显示出丰富多彩的可能性,因此硫叶立德化学越来越受到化学工作者的关注。该领域大量工作的报道既丰富了方法学研究,同时也为天然或非天然化合物的全合成提供了参考。
【学位授予单位】：第三军医大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：O621.256.7

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本文编号：1273827