喜树碱相平衡及溶析结晶过程的研究
发布时间：2017-12-16 02:32
本文关键词：喜树碱相平衡及溶析结晶过程的研究
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【摘要】：喜树碱(Camptothecin,CPT)是一种天然的吲哚类生物碱,它不仅可用于治疗癌症,而且是制备喜树碱类抗癌药物的中间体。在喜树碱生产应用过程中,缺乏必要的基础物性数据和控制产品质量的理论研究及方法。基于此,本文进行了喜树碱相平衡及溶析结晶过程研究,测定了喜树碱在纯溶剂及混合溶剂中的固液相平衡数据,根据溶液相平衡数据及热力学参数,提出喜树碱的溶析结晶工艺,并进行工艺条件优化,研究溶析结晶动力学,对晶体结构和溶液热力学进行了探析。研究了喜树碱在不同溶剂中的固液相平衡。采用重量法测定了喜树碱在8种纯溶剂和5种混合溶剂中的溶解度数据,运用修正的Apelblat模型、λh模型和理想状态模型对溶解度数据进行关联,确定了模型参数,由溶解度数据计算出喜树碱在溶解过程中热力学参数:溶解焓solHo(35)、溶解熵solSo(35)和溶解吉布斯自由能solGo(35),solHo(35)㧐0,表明在喜树碱溶解过程中,溶剂分子间的缔合作用强于喜树碱分子与溶剂分子间交互作用,缔合键的断裂占主导作用,喜树碱溶解过程是一个吸热过程。依据喜树碱的固液相平衡数据和溶解热力学性质,确定了喜树碱N 甲基吡咯烷酮+水溶析结晶工艺。以粒径和产率为指标,考察了工艺条件对喜树碱结晶效果的影响,确定较优的喜树碱结晶工艺条件为:溶析剂量5.38 m L/m L、滴加速度1.98 m L/min、温度308.15 K、搅拌速度400 rpm、初始溶液浓度10.5 g/L、晶种加入量0.50%、陈化时间4 h,在该条件下喜树碱的收率、平均粒径Dav和变异系数C.V.分别为:81%、14.28mm和0.941。进行了喜树碱的介稳相平衡研究。采用激光动态法测定了喜树碱在N 甲基吡咯烷酮+水混合溶剂体系中的介稳区宽度、诱导期,计算出喜树碱在该体系中的固液表面张力和表面熵因子,结果表明:喜树碱晶体生长为连续生长过程。采用间歇动态法对喜树碱的溶析结晶动力学进行了研究,确定了喜树碱的晶体生长是与粒数相关的晶体生长过程,经计算,得到喜树碱溶析结晶成核和晶体生长动力学方程分别为:运用圆二色谱(CD)、扫描电镜(SEM)、热重(TG)、示差扫描量热仪(DSC)和X-射线衍射(XRD)等测试方法对喜树碱晶体进行了表征,通过Materials studio软件对XRD图谱数据进行分析,分析结果表明:喜树碱晶体在结晶过程中,手性中心没有变化、晶体结构保持不变;采用Materials studio软件模拟出喜树碱晶胞结构和晶习结构,喜树碱的晶胞结构为单斜晶系,空间群为CC,晶胞参数a=9.5483×10-10m,b=29.4213×10-10m,c=7.4325×10-10m,α=γ=90°,β=96.3256°,晶胞内有4个喜树碱分子;在Morphology模块中,用BFDH模型模拟喜树碱的晶习结构,模拟结果和实际板状晶习相近,结晶过程的操作条件的变化不会改变晶习结构。在278.15K~318.15K温度范围内,测定了喜树碱在N 甲基吡咯烷酮中不同质量浓度下的粘度和密度,采用最小二乘法,运用Vogel-Tamman-Fulcher方程对粘度和密度数据用进行拟合,得到喜树碱溶液粘度和密度拟合方程分别为相关系数和总标准偏差分别为0.999、3.59×10-3和0.993,1.16×10-4。研究结果为喜树碱的大规模生产提供了理论指导,具有很好的现实意义。
【学位授予单位】：郑州大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：O629.3;O642.42
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本文编号：1294394
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