基于马来酰亚胺的反应及吲哚马来酰亚胺类衍生物的合成

发布时间：2018-02-01 23:04

  本文关键词： 吲哚 马来酰亚胺 Michael加成 氧化Heck反应 胺化 卤胺化 偶氮苯　出处：《东华大学》2017年博士论文　论文类型：学位论文

【摘要】：马来酰亚胺类化合物作为有机合成中一种重要的小分子合成子,在天然产物、材料、生物医药等方面有着广泛的应用。特别是吲哚马来酰亚胺类化合物,由于其结构的新颖性,表现出广泛的生物活性以及荧光性能。本文围绕马来酰亚胺类化合物进行反应活性的研究以及有关吲哚马来酰亚胺类衍生物的合成研究。全文主要工作共分为六章:第1章:对吲哚吡咯咔唑烷酮类和吲哚马来酰亚胺类等天然生物碱的发现、结构修饰和应用等进行了综述。同时总结了文献中报道的有关吲哚马来酰亚胺类化合物的合成方法,以及我们课题组在这方面的工作进展。通过对马来酰亚胺类化合物的结构分析可知其分子中存在不饱和的酰亚胺键和缺电子的碳碳双键等基团,能发生Michael加成反应、Diles-Alder环加成反应等,在此基础上,围绕马来酰亚胺类化合物进行Michael加成和氧化胺化等反应研究,以期构建吲哚马来酰亚胺类衍生物,发现简单、有效的合成方法。第2章:研究了Lewis酸催化马来酰亚胺类化合物与吲哚、吡咯、芳烃等的Michael加成反应。通过条件优化,筛选出了高效催化马来酰亚胺类化合物与吲哚、吡咯等的Michael加成反应的Lewis酸催化剂,如ZnCl2、ZnBr2、AlCl3、BF3.Et2O等。制备了一系列3-(吲哚-3)-琥珀酰亚胺类化合物、3-(吡咯-2)-琥珀酰亚胺类化合物以及3-苯基琥珀酰亚胺类化合物等。通过X-单晶衍射分析确定了吲哚、吡咯与马来酰亚胺加成时分别得到吲哚3位取代产物和吡咯2位取代产物。其中3-(吲哚-3)-琥珀酰亚胺类化合物的制备,适用范围广泛,产率在82%~95%之间,并成功的应用于单吲哚马来酰亚胺与双吲哚马来酰亚胺的合成之中。该方法可用来制备对称的以及非对称的双吲哚马来酰亚胺类化合物,制备中所涉及的原料吲哚和马来酰亚胺分子中NH结构的存在不影响反应的进行,不需要进一步的保护。第3章:研究了BF3.Et2O催化马来酰亚胺类化合物与杂原子亲核试剂的杂Michael加成反应(C-O、C-S、C-N等的构建)。有意思的是,通过研究发现,由于参与反应杂原子的不同,与马来酰亚胺类化合物发生加成的方式也不同:其中,脂肪醇与马来酰亚胺类化合物发生1,2-氧杂Michael加成反应,马来酰亚胺类化合物中酰亚胺键断开,生成开环的富马来酸酯类衍生物,产率在45%~92%之间;硫醇、氮唑、磺酰胺类化合物分别与马来酰亚胺类化合物发生1,4-硫杂和1,4-氮杂michael加成反应,生成3-巯基取代的琥珀酰亚胺类化合物和3-胺基取代的琥珀酰亚胺类化合物,产率分别在77%~96%和34%~90%之间。其中,5-苯基四氮唑在bf3.et2o催化下与马来酰亚胺类化合物进行氮杂michael加成的反应得到的产物发生了重排,我们通过x-单晶射线分析确定了重排产物的最终结构。第4章:研究了pd(ii)催化吲哚类化合物与马来酰亚胺类化合物的氧化heck反应。通过对氧化heck反应机理的研究,我们发展了一种由吲哚类化合物和马来酰亚胺类化合物为原料,经由两次连续性的氧化heck反应以及热环合反应,制备一种结构新颖的5h-吲哚[3,2-a]吡咯[3,4-c]咔唑-6,8(7h,13h)-二酮类化合物的新方法,收率在55%~85%之间。而且,当吲哚2-位被取代时,利用氧化heck反应,与马来酰亚胺类化合物能够高效的合成相应的单吲哚马来酰亚胺类化合物,收率在77%~88%之间。此外,利用氧化heck反应,还能够高效的合成相应的双吲哚马来酰亚胺类化合物、以及二吡咯咔唑四酮类化合物等。pd(ii)催化的氧化heck反应为吲哚马来酰亚胺类衍生物的结构修饰和改造提供了一种高效、实用的方法。第5章:研究了马来酰亚胺类化合物的氧化胺化和氧化卤胺化反应。发展了一种制备3-胺基马来酰亚胺类化合物、3-芳基-4-胺基马来酰亚胺类化合物等的简洁、高效、实用的合成方法。采用0.2mol%cu(oac)2与0.2mol%ag2co3作为共同催化剂,氯苯作为反应溶剂,在120℃的环境下敞口加热,收率在21%~95%之间。同时,讨论了马来酰亚胺类化合物在共同催化剂作用下氧化胺化的机理。此外,还发展了一种3-卤取代-4-胺基马来酰亚胺类化合物的制备方法。包括3-氯-4-胺基马来酰亚胺类化合物、3-溴-4-胺基马来酰亚胺类化合物以及3-碘-4-胺基马来酰亚胺类化合物。此方法合成路线短、操作简单。其中3-氯-4-胺基马来酰亚胺类化合物的制备适用范围广,产率在62%~92%之间,为马来酰亚胺类化合物的结构修饰和改造,提供了一种新颖的合成子。而3-溴-4-胺基马来酰亚胺类化合物以及3-碘-4-胺基马来酰亚胺类化合物的结构稳定性差,实验中发现底物的适用性低。第6章:第5章中,我们在研究有关芳胺类化合物与马来酰亚胺类化合物的氧化胺化的反应时,发现该反应产率低,副反应较多。通过对副产物的分离以及深入研究,发展了一种芳胺类化合物自身氧化脱氢偶联制备偶氮苯类化合物的方法。实验中,采用2个当量的ag2co3作为氧化剂,2个当量的叔丁醇钾作为添加剂,快速、高效的制备了一系列偶氮苯类化合物,收率在36%~92%之间,并对芳胺类化合物氧化脱氢偶联的机理进行了探讨。同时,通过找出芳胺类化合物自身氧化脱氢偶联的原因,对芳胺与马来酰亚胺类化合物氧化胺化的方法进行改进,即采用醋酸作为反应溶剂,二价铜盐作为氧化剂,可以抑制芳胺的自身氧化脱氢偶联,得到3-芳胺基取代的马来酰亚胺类化合物,扩展了马来酰亚胺氧化胺化的底物适用范围。全文中,我们共成功的合成了133个化合物,其中有69个化合物为新化合物,未见文献报道。我们通过测定熔点、红外光谱、核磁共振氢谱、核磁共振碳谱、低分辨质谱、高分辨质谱、X-射线单晶衍射等数据对合成的化合物进行了表征。
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【学位授予单位】：东华大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：O626
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本文编号：1483081