1、新型SGLT2抑制剂的设计合成与生物活性研究 2、π酸过渡金属催化的有机串联反应的研究

发布时间：2017-03-28 13:15

  本文关键词：1、新型SGLT2抑制剂的设计合成与生物活性研究 2、π酸过渡金属催化的有机串联反应的研究，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：本论文包含两部分内容：1.新型SGLT2抑制剂的设计、合成与生物活性研究；2.π酸过渡金属催化的有机串联反应的研究。1.新型SGLT2抑制剂的设计、合成与生物活性研究糖尿病是一种渐进的代谢性疾病,其特征是高血糖症。而且糖尿病还会带来许多并发症。现在该病已经成为备受人们关注的严重的健康、经济和社会问题。但现有上市的抗糖尿病药物不能有效降低血糖水平,而且还会带来一定的毒副作用,因此,寻求具有新的治疗作用机制、更加安全和有效的降血糖药物就迫在眉睫。随着对糖尿病研究的深入,近年来发现了一种控制血糖升高的新的生理机制,即钠葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)。SGLT2按完成了90%的葡萄糖重吸收,因此,抑制SGLT2的活性,促进尿糖排泄,就可以控制体内血糖水平。而SGLT2抑制剂也成为近年来化学家和药物学家的研究重点。基于以上的研究发现,为寻找更加新型的SGLT2抑制剂分子,更加明确其构效关系,我们开展了新型SGLT2抑制剂的设计、合成与生物活性研究的工作。本实验室之前的研究发现化合物分子(1s)-1-脱氧-1-[4-甲氧基-3-(反式-正丙基环己基)甲基苯基]-D-葡萄糖是一个非常有前途的潜在的SGLT2抑制剂分子,所以我们计划将其推进至临床前研究阶段。但是,在早期的开发当中需要大量的样品供给,而原有的合成路线产率较低,不是特别实用,因此我们对原有的合成路线进行了优化,得到了一条实用性强,重现性好的工艺路线：我们以dapagliflozin为模板,保持糖苷配基的芳香环片段不变,对糖环上的3位羟基进行了修饰和衍生,并对所有合成的化合物做了体外活性试验以及进一步的体内活性试验。这两种测试生物活性的实验都表明3-氧代达格列净是一个很有前途的SGLT2抑制剂分子,而且分子的SGLT2/SGLT1的选择性非常好：我们以实验室之前发现的SGLT2抑制剂分子(1 S)-1-脱氧-1-[4-甲氧基-3-(反式-正丙基环己基)甲基苯基]-D-葡萄糖为先导化合物,对其糖环上6位羟基进行了衍生和修饰,经过体内和体外的活性测定,发现了一个更加有潜力的SGLT2抑制剂分子,该化合物其特征结构为化合物(1S)-1-脱氧-1-[4-甲氧基-3-(反式-正丙基环己基)甲基苯基]-D-葡萄糖的6位羟基被还原为H的产物：我们对合成SGLT2抑制剂分子的重要中间体二芳基乙烷化合物进行了手性的拆分,最终得到了对映体纯的二芳基乙烷化合物。该方法的优点为：(1)反应的原料便宜易得。(2)拆分一步由于是由重结晶实现的,所以反应可以放大制备。(3)反应只需要简单的多次重结晶就可以制备任意纯度的产物(100%)。该方法可以扩展至合成具有二芳基乙烷的对映体纯的化合物：2.π酸过渡金属催化的有机串联反应的研究多取代的杂环在具有生物活性的天然产物和非天然产物中是非常重要的结构片段,合成多样的杂环分子受到了广泛的关注。发展有效的,原子经济性的方法来合成杂环分子是一个令人感兴趣的领域。在众多的合成策略中,用π酸过渡金属(Au,Ag, Cu)催化反应是有机合成方法学的热点和焦点之一。该策略可以利用易得的原料,在温和的条件下直接构建复杂的分子,因此我们对π酸过渡金属参与的有机合成反应进行进一步的研究和发现,以期找到更加有效的合成方法,对反应机理有更加深刻的理解。我们通过引入导向的TMS基团,高效选择性的合成了螺环的缩醛胺化合物。更重要的是,在反应过程中原位一锅法脱除了TMS导向基团,无需对其进行进一步的TMS脱除。而且我们发现了一组非常有趣的动力学-热力学的反应平衡,提出了一种双金催化的反应机理对机理进行了解释,我们将会进一步的来合成双金中间体来进一步对反应的机理进行探究：我们从炔基碘化合物出发,分别用铜催化剂或者金催化剂,立体选择性的合成了E式或者Z式的碘代烯烃,同时还合成了偕二碘代的烯烃化合物。我们提出了Cu(Ⅰ)/Cu(Ⅲ)的催化循环机制解释了该反应的反应机理。对合成的碘代化合物成功了进行了以Pd催化的Suzuki, Heck和Sonogoshira偶联反应,得到了一系列烯烃,二烯烃,三烯烃和稀炔化合物：
【关键词】：2型糖尿病 SGLT2抑制剂 构效关系 π酸过渡金属 串联反应
【学位授予单位】：山东大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：TQ460.1
【目录】：

• 中文摘要8-11
• ABSTRACT11-15
• 符号说明15-17
• 第一章 SGLT2新型抑制剂的设计、合成与生物活性研究17-85
• 1.1 前言17-29
• 1.1.1 降血糖药物的研究现状和意义17-19
• 1.1.2 SGLT2抑制剂的研究进展19-23
• 1.1.3 SGLT2抑制剂的设计理念23-25
• 1.1.4 本章的研究意义25-26
• 参考文献26-29
• 1.2 含反式环己烷结构的C-葡萄糖苷类SGLT2抑制剂的合成工艺路线优化29-38
• 1.2.1 引言29-30
• 1.2.2 实验部分30-35
• 1.2.3 结果与讨论35-36
• 1.2.4 结论36-37
• 参考文献37-38
• 1.3 3 位取代的达格列净SGLT2抑制剂的设计、合成与生物活性研究38-57
• 1.3.1 实验部分38-52
• 1.3.2 结果和讨论52-55
• 1.3.3 结论55-56
• 参考文献56-57
• 1.4 含反式环己烷结构的C-葡萄糖昔类SGLT2抑制剂的设计,合成与生物活性研究57-71
• 1.4.1 实验部分57-68
• 1.4.2 结果和讨论68-69
• 1.4.3 结论69-70
• 参考文献70-71
• 1.5 一种合成对映体纯的1-(5-溴-2氯苯基)-1-(4-乙氧基苯基)乙烷的简便方法71-85
• 1.5.1 引言71-72
• 1.5.2 实验部分72-78
• 1.5.3 结果和讨论78-82
• 1.5.4 结论82-83
• 参考文献83-85
• 第二章 π酸过渡金属催化的有机串联反应的研究85-150
• 2.1 前言85-104
• 2.1.1 Au催化的有机串联反应85-95
• 2.1.2 Ag催化的有机串联反应95-97
• 2.1.3 Cu催化的有机串联反应97-98
• 2.1.4 本章的研究意义98-100
• 参考文献100-104
• 2.2 双金属Au/Sc接力催化合成螺环缩醛胺：三甲基硅基作为导向而后消除的控制基团104-122
• 2.2.1 引言104-105
• 2.2.2 实验过程与讨论105-111
• 2.2.3 实验部分111-118
• 2.2.4 结论118-119
• 参考文献119-122
• 2.3 从炔酰胺利用Cu(Ⅰ)/Cu(Ⅲ)催化循环合成偕二碘代烯烃的简单方法122-150
• 2.3.1 引言122-123
• 2.3.2 实验过程与讨论123-130
• 2.3.3 实验部分130-147
• 2.3.4 结论147-148
• 参考文献148-150
• 总结论150-152
• 附图152-180
• 致谢180-181
• 攻读博士期间发表的论文181-182
• 附件1182-183
• 附件2183-203

【参考文献】

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1 Kai Jun Liao;Xiao Feng Jin;Xiang Bao Meng;Chen Li;Zhong Jun Li;;Synthesis of an antimetastatic tetrasaccharide β-D-Gal-(1→4)-β-d-GlcpNAc-(1→6)-α-D-Manp-(1→6)-β-D-Manp-OMe[J];Chinese Chemical Letters;2012年12期

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本文编号：272343