喹诺酮骨架化合物与含三氟甲基季碳手性中心化合物的设计合成及生物活性研究
发布时间：2020-08-08 07:15
【摘要】：在过去几十年里,含喹诺酮骨架的化合物作为一类抗菌药物被广泛应用于医药领域。近些年来对它们抗菌活性之外的生物活性研究也越来越多。本论文以一种呼吸链双位点抑制剂NQNO为先导结构,向N-羟基喹诺酮骨架的2-位及3-位引入不同长度的烷基链,合成了17个不同取代的N-羟基喹诺酮类化合物：根据活性基团拼接的原理合成了4个N-羟基喹诺酮片段修饰的甲氧基丙烯酸酯化合物。鉴于酰胺类化合物在农药领域的良好应用,又合成了71个2-位或3-位取代的喹诺酮羟基酰胺类化合物。对所合成化合物的结构通过核磁氢谱碳谱及高分辨质谱进行了确认。在生物活性测定中,对植物病菌进行了离体抑菌活性和盆栽活性测定,对动物细菌进行了体外抑菌测试。实验结果表明,部分化合物表现出良好的抑菌活性。其中化合物B05在三种活性测试中均发现有良好的抑菌活性,表现出一定的抗菌广谱性。对于喹诺酮羟基酰胺化合物,根据离体生物测定结果,发现羟基酰胺部分R2基团对化合物生物活性影响较小,而喹诺酮骨架上R1基团对化合物生物活性影响较大,其中6位取代的喹诺酮羟基酰胺的生物活性较8位取代的更高。实验结果为发现新的喹诺酮骨架农用杀菌剂提供了一定的实验基础。三氟甲基以其独特的物理、化学和生物性质,存在于很多药物分子之中,但是一直以来对于构建含三氟甲基手性季碳中心的方法则报道比较少。本论文研究了一类以镍-双VA唑啉络合物为催化剂,2-乙酰基氮杂芳烃与β-三氟甲基硝基烯发生的不对称迈克尔加成反应。通过反复摸索,获得了优化条件。在最优条件下(0℃,10 mol% L1-Ni (acac) 2,异丙醇为溶剂),我们以良好的收率及优秀的立体选择性(ee值最高达99%)获得了含三氟甲基手性全碳季碳中心产物。为了研究此类反应的应用潜力,我们在不损失光学纯度的情况下“一锅法”合成了两种具有三氟甲基手性季碳中心的吡咯啉类化合物,其中一个是受专利保护的具有高杀虫活性的化合物。另外,我们还对部分迈克尔加成产物进行了离体抑菌活性测定,结果发现全部的供试化合物均具有一定的抑菌活性。本论文工作为发现高活性的喹诺酮骨架的农用杀菌剂提供了理论和实验依据。同时发现了一种合成含有三氟甲基全碳季碳手性中心化合物的新方法,为创制含三氟甲基季碳的手性农药提供了新的简便的合成策略。
【学位授予单位】：中国农业大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：TQ455;O626
【图文】：
每个单体含有ＩＩ个亚单位，每个复合物ＩＩＩ包含了邋１个细胞色素ｂ（ｃｙｔｂ，含两个血红素逡逑ｂ５６２／ｂＨ和ｂ％６化Ｌ），１个细胞色素ｃｉ巧ｔ邋Ｃ｜，含１个血红素Ｃ）和１个铁硫蛋白（ＩＳＰ，含一个逡逑［２Ｆｅ－２Ｓ］），这Ｈ个核也蛋白亚基负责完成电子的传递、酷的氧化和细胞色素Ｃ的还原。该复合物逡逑有两个活性中也（图２－２）邋：邋Ｑ。位点和Ｑｉ位点，其中化是底物酿的氧化结合位点，位于膜间隙一逡逑侧，靠近血红素ｂ。Ｑｉ是醒的还原结合位点，位于基质一侧，靠近血红素相户逡逑Ｎｔｆｒｗｆｒｔｙａｒａｓｇａａ
每个单体含有ＩＩ个亚单位，每个复合物ＩＩＩ包含了邋１个细胞色素ｂ（ｃｙｔｂ，含两个血红素逡逑ｂ５６２／ｂＨ和ｂ％６化Ｌ），１个细胞色素ｃｉ巧ｔ邋Ｃ｜，含１个血红素Ｃ）和１个铁硫蛋白（ＩＳＰ，含一个逡逑［２Ｆｅ－２Ｓ］），这Ｈ个核也蛋白亚基负责完成电子的传递、酷的氧化和细胞色素Ｃ的还原。该复合物逡逑有两个活性中也（图２－２）邋：邋Ｑ。位点和Ｑｉ位点，其中化是底物酿的氧化结合位点，位于膜间隙一逡逑侧，靠近血红素ｂ。Ｑｉ是醒的还原结合位点，位于基质一侧，靠近血红素相户逡逑Ｎｔｆｒｗｆｒｔｙａｒａｓｇａａ
中国农业大学博±论文逦第二章含哇诺丽骨架化合物的合成及生物活性研巧逡逑细胞色素ｂ低势能细胞色素ｂｔ结合，阻断电子传递，阻止复合物ｍ中ｂ－ｃｉ间的电子传递，从而逡逑通过阻止ＡＴＰ的产生而干扰真菌内的能量循环而发挥抑菌作用。这种作用是阻止醒醇向Ｆｅ－Ｓ中逡逑屯、传递电子，而不是直接阻止与^蟠冀岷稀Ｓ捎诩籽趸乃峥崂嗌本恋淖饔貌课挥肫渌本义霞恋木煌虼擞糜诜乐味評v醇抑制剂、苯基酸胺类、二後敌胺类和苯并咪哇类产生抗性的菌逡逑‘邋株有效。但随着该类杀菌剂的推广使用，其抗性也陆续被报道逡逑
本文编号：2785250
【学位授予单位】：中国农业大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：TQ455;O626
【图文】：
每个单体含有ＩＩ个亚单位，每个复合物ＩＩＩ包含了邋１个细胞色素ｂ（ｃｙｔｂ，含两个血红素逡逑ｂ５６２／ｂＨ和ｂ％６化Ｌ），１个细胞色素ｃｉ巧ｔ邋Ｃ｜，含１个血红素Ｃ）和１个铁硫蛋白（ＩＳＰ，含一个逡逑［２Ｆｅ－２Ｓ］），这Ｈ个核也蛋白亚基负责完成电子的传递、酷的氧化和细胞色素Ｃ的还原。该复合物逡逑有两个活性中也（图２－２）邋：邋Ｑ。位点和Ｑｉ位点，其中化是底物酿的氧化结合位点，位于膜间隙一逡逑侧，靠近血红素ｂ。Ｑｉ是醒的还原结合位点，位于基质一侧，靠近血红素相户逡逑Ｎｔｆｒｗｆｒｔｙａｒａｓｇａａ
每个单体含有ＩＩ个亚单位，每个复合物ＩＩＩ包含了邋１个细胞色素ｂ（ｃｙｔｂ，含两个血红素逡逑ｂ５６２／ｂＨ和ｂ％６化Ｌ），１个细胞色素ｃｉ巧ｔ邋Ｃ｜，含１个血红素Ｃ）和１个铁硫蛋白（ＩＳＰ，含一个逡逑［２Ｆｅ－２Ｓ］），这Ｈ个核也蛋白亚基负责完成电子的传递、酷的氧化和细胞色素Ｃ的还原。该复合物逡逑有两个活性中也（图２－２）邋：邋Ｑ。位点和Ｑｉ位点，其中化是底物酿的氧化结合位点，位于膜间隙一逡逑侧，靠近血红素ｂ。Ｑｉ是醒的还原结合位点，位于基质一侧，靠近血红素相户逡逑Ｎｔｆｒｗｆｒｔｙａｒａｓｇａａ
中国农业大学博±论文逦第二章含哇诺丽骨架化合物的合成及生物活性研巧逡逑细胞色素ｂ低势能细胞色素ｂｔ结合，阻断电子传递，阻止复合物ｍ中ｂ－ｃｉ间的电子传递，从而逡逑通过阻止ＡＴＰ的产生而干扰真菌内的能量循环而发挥抑菌作用。这种作用是阻止醒醇向Ｆｅ－Ｓ中逡逑屯、传递电子，而不是直接阻止与^蟠冀岷稀Ｓ捎诩籽趸乃峥崂嗌本恋淖饔貌课挥肫渌本义霞恋木煌虼擞糜诜乐味評v醇抑制剂、苯基酸胺类、二後敌胺类和苯并咪哇类产生抗性的菌逡逑‘邋株有效。但随着该类杀菌剂的推广使用，其抗性也陆续被报道逡逑
本文编号：2785250
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