羧基官能化聚酯磁性纳米复合材料理化性质及药物释放研究
发布时间：2020-12-20 14:51
肿瘤是二十一世纪威胁人类健康的重大疾病之一。常规化疗虽然在癌症治疗中取得了一定成功,但生物利用率低、剂量要求高、毒副作用明显、易产生耐药性,实际治疗效果较差。为提高疗效效果、降低毒性,靶向给药系统受到广泛关注和研究。但目前大多载体载药量不高、靶向性不显著、突释严重、半衰期短、功能单一,限制了其在临床的广泛应用,因此需设计新的载药体系并研究其释药机制。本论文合成了聚乙二醇-聚α-羧基-ε-己内酯（mPEG-b-PCCL）两嵌段共聚物,以侧链羧基提高载体对肿瘤微环境的敏感性,复合四氧化三铁纳米颗粒（Fe3O4NPs）构建磁性载药系统,再加入其它聚合物以多种方式改变聚合物与Fe3O4 NPs的自组装行为,获得系列纳米载药体系,通过核磁共振氢谱（1H-NMR）、凝胶渗透色谱（GPC）、傅里叶红外光谱（FTIR）、差示扫描量热法（DSC）、热重分析（TGA）、动态激光散射（DLS）、透射电镜（TEM）、振动样品磁强计（VSM）等表征手段,分析了载体材料的分子结构和分子量,研究了载药体系的...
【文章来源】：电子科技大学四川省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：119 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
纳米药物递送系统的发展历程[25]
式(1-1)中εAB为AB链段间的热焓,εAA、εBB为相同链段的热焓,z为链段结合点数量,χAB通过不同链段的热焓εAB与相容链段的热焓εAA、εBB相减再与链段的链接点数量z相乘得到,其值若为正数则说明两种链段的不相容,反之则说明两种链段相容。χAB由嵌段聚合物不同嵌段中单体的化学结构决定。另外,由于微相分离行为发生在微观尺度上,在忽略涨落的情况下,通常以体积分数f及组合参数N描述嵌段聚合物的微相分离[37-38]。经理论模型计算,当嵌段聚合物的χABN小于10.5,两嵌段表现出较好的相容性,几乎不发生微相分离行为;当嵌段聚合物的χABN大于10.5,嵌段出现明显的分相行为。当聚合物链段具有微相分离行为后,其组装结构的形态学由χABN与两嵌段的体积分数f共同决定。χABN的数值越大则嵌段间的相容性越差,在热力学上表现为热焓的下降,在体系能量恒定的前提下,嵌段聚合物的熵增加,表现在宏观现象为两嵌段的接触面积逐渐减少,此时两嵌段的体积分数分别可表示为fA与fB。完全对称的两嵌段聚合物中fA=fB,其分离相形成完全对称的层状。当任何一个嵌段的体积分数减小时,其界面的面积会随之减小,从而驱动分离两相界面的弯曲。通过这种界面的弯曲与链段尺度上的分离,嵌段聚合形成组装状态可以预测,随着fA/fB由0逐渐增加至1的过程中,嵌段聚合物自组装形态呈现有规律的变化,即球状、棒状、互穿螺旋、层状,其理论相图如图1-2所示,图中横坐标为嵌段A的体积分数fA,变化范围0至1,纵坐标为χABN,变化范围0至100,χABN=10.5是微相分离是否可以形成清晰的组装结构的分界,发生分离后组装结构随fA,从0到0.5呈现形态学的规律变化,在0.5至1范围内组装形态与0到0.5呈现反对称,即相同形态下链段A与B的相对曲率相反[39-40]。大分子自组装理论为以聚合物为纳米药物载体的纳米粒子的制备提供了理论基础,即控制嵌段聚合物的化学结构可以控制纳米粒子的结构。然而自组装理论中忽略了分子涨落并且将聚合物分子抽象为理论模型,这导致实际制备纳米粒子,尤其是涉及多种作用力共存的体系,依然需要大量的实际研究才能确定结果。在药物递送系统的设计中,以聚合物为纽带,将不同功能材料复合需要更加复杂的设计策略。
药物递送系统在癌症中的应用首先要基于对癌症的深入了解。癌症分为恶性实体肿瘤与流动癌细胞,其中恶性肿瘤发病率高,影响范围广,致死率也更高。肿瘤周围组织畸变情况如图1-3所示。恶性肿瘤的生长、增殖、转移均会对其周围组织产生压力,对血管与淋巴管形成挤压,从而导致肿瘤周围血液与组织液流量减少,对肿瘤附近正常组织的营养、氧气供给不足,正常组织的抵御能力降低使恶性肿瘤细胞继续增殖、扩散,病情持续恶化。另外,恶性肿瘤的增殖会引起周围环境的变异形成肿瘤微环境(Tumour Microenvironment,TME),使正常的基因表达与细胞信号发生畸变,这将使肿瘤血管出现渗漏及紊乱,导致肿瘤组织液压力持续升高进一步,减少正常机能在肿瘤周围环境中的作用,加剧了肿瘤的不断恶化[72-76]。组织液不能有效的在肿瘤周围组织的循环,这进一步削弱了利用人体循环系统实肿瘤给药的普通药物抗癌方式的药物利用能力及治疗效果。随着研究的不断深入,人们认识到肿瘤微环境,不仅为肿瘤的增殖提供条件,而且成功了保护了肿瘤细胞,使其躲避吞噬细胞的清除及药物的治疗[77-79]。TME对抗癌药物载体的阻碍是多方面的。首先,TME除了影响肿瘤周围正常循环系统外,还通过肿瘤周围畸形基质形成的屏障阻碍药物直接作用于肿瘤组织。抗癌药物到达肿瘤需通过血管的内皮屏障,对于药物载体而言,其粒度的大小是能否穿透血管内皮屏障的主要指标,相较于普通微球,纳米药物载体在穿透复杂组织屏障具有明显优势,但是,不具备靶向功能纳米药物载体过于依赖组织液循环而使药物面对畸变的肿瘤组织环境难以积累足够的药物浓度[80]。
【参考文献】：
期刊论文
[1]我国恶性肿瘤发病现状及趋势[J]. 吴菲,林国桢,张晋昕. 中国肿瘤. 2012(02)
本文编号：2928057
【文章来源】：电子科技大学四川省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：119 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
纳米药物递送系统的发展历程[25]
式(1-1)中εAB为AB链段间的热焓,εAA、εBB为相同链段的热焓,z为链段结合点数量,χAB通过不同链段的热焓εAB与相容链段的热焓εAA、εBB相减再与链段的链接点数量z相乘得到,其值若为正数则说明两种链段的不相容,反之则说明两种链段相容。χAB由嵌段聚合物不同嵌段中单体的化学结构决定。另外,由于微相分离行为发生在微观尺度上,在忽略涨落的情况下,通常以体积分数f及组合参数N描述嵌段聚合物的微相分离[37-38]。经理论模型计算,当嵌段聚合物的χABN小于10.5,两嵌段表现出较好的相容性,几乎不发生微相分离行为;当嵌段聚合物的χABN大于10.5,嵌段出现明显的分相行为。当聚合物链段具有微相分离行为后,其组装结构的形态学由χABN与两嵌段的体积分数f共同决定。χABN的数值越大则嵌段间的相容性越差,在热力学上表现为热焓的下降,在体系能量恒定的前提下,嵌段聚合物的熵增加,表现在宏观现象为两嵌段的接触面积逐渐减少,此时两嵌段的体积分数分别可表示为fA与fB。完全对称的两嵌段聚合物中fA=fB,其分离相形成完全对称的层状。当任何一个嵌段的体积分数减小时,其界面的面积会随之减小,从而驱动分离两相界面的弯曲。通过这种界面的弯曲与链段尺度上的分离,嵌段聚合形成组装状态可以预测,随着fA/fB由0逐渐增加至1的过程中,嵌段聚合物自组装形态呈现有规律的变化,即球状、棒状、互穿螺旋、层状,其理论相图如图1-2所示,图中横坐标为嵌段A的体积分数fA,变化范围0至1,纵坐标为χABN,变化范围0至100,χABN=10.5是微相分离是否可以形成清晰的组装结构的分界,发生分离后组装结构随fA,从0到0.5呈现形态学的规律变化,在0.5至1范围内组装形态与0到0.5呈现反对称,即相同形态下链段A与B的相对曲率相反[39-40]。大分子自组装理论为以聚合物为纳米药物载体的纳米粒子的制备提供了理论基础,即控制嵌段聚合物的化学结构可以控制纳米粒子的结构。然而自组装理论中忽略了分子涨落并且将聚合物分子抽象为理论模型,这导致实际制备纳米粒子,尤其是涉及多种作用力共存的体系,依然需要大量的实际研究才能确定结果。在药物递送系统的设计中,以聚合物为纽带,将不同功能材料复合需要更加复杂的设计策略。
药物递送系统在癌症中的应用首先要基于对癌症的深入了解。癌症分为恶性实体肿瘤与流动癌细胞,其中恶性肿瘤发病率高,影响范围广,致死率也更高。肿瘤周围组织畸变情况如图1-3所示。恶性肿瘤的生长、增殖、转移均会对其周围组织产生压力,对血管与淋巴管形成挤压,从而导致肿瘤周围血液与组织液流量减少,对肿瘤附近正常组织的营养、氧气供给不足,正常组织的抵御能力降低使恶性肿瘤细胞继续增殖、扩散,病情持续恶化。另外,恶性肿瘤的增殖会引起周围环境的变异形成肿瘤微环境(Tumour Microenvironment,TME),使正常的基因表达与细胞信号发生畸变,这将使肿瘤血管出现渗漏及紊乱,导致肿瘤组织液压力持续升高进一步,减少正常机能在肿瘤周围环境中的作用,加剧了肿瘤的不断恶化[72-76]。组织液不能有效的在肿瘤周围组织的循环,这进一步削弱了利用人体循环系统实肿瘤给药的普通药物抗癌方式的药物利用能力及治疗效果。随着研究的不断深入,人们认识到肿瘤微环境,不仅为肿瘤的增殖提供条件,而且成功了保护了肿瘤细胞,使其躲避吞噬细胞的清除及药物的治疗[77-79]。TME对抗癌药物载体的阻碍是多方面的。首先,TME除了影响肿瘤周围正常循环系统外,还通过肿瘤周围畸形基质形成的屏障阻碍药物直接作用于肿瘤组织。抗癌药物到达肿瘤需通过血管的内皮屏障,对于药物载体而言,其粒度的大小是能否穿透血管内皮屏障的主要指标,相较于普通微球,纳米药物载体在穿透复杂组织屏障具有明显优势,但是,不具备靶向功能纳米药物载体过于依赖组织液循环而使药物面对畸变的肿瘤组织环境难以积累足够的药物浓度[80]。
【参考文献】：
期刊论文
[1]我国恶性肿瘤发病现状及趋势[J]. 吴菲,林国桢,张晋昕. 中国肿瘤. 2012(02)
本文编号：2928057
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