高分子药物载体的制备及其体内完整性研究

发布时间：2021-01-25 02:16

　　高分子药物载体系统是一类重要的抗癌药物递送系统,可分为纳米药物载体、微米药物载体和宏观尺度药物载体。多重因素影响高分子药物载体系统的体内药物递送效率,包括载体的尺寸、形状、表面理化性质、完整性、药物释放速度和形式等。其中,高分子药物载体系统的体内完整性对其药物递送效率有显著影响。对于纳米颗粒而言,在循环系统中保持完整有助于延长其循环时间、增加肿瘤组织富集并增强抗癌疗效等;对于微米或者宏观尺度药物载体而言,在体内保持恰当的完整性有助于减少药物暴释,通过缓释药物实现长效治疗。因此,准确研究药物载体的完整性至关重要。在本论文的工作中,我们首先发展了一种利用大斯托克斯位移荧光分子的荧光共振能量转移（FRET）现象研究胶束组装和解组装状态的方法,通过推导和实验模拟得出了一个准确计算胶束完整性比例的公式,并在此基础上对胶束的体内外稳定性进行了定量研究;其次,我们可控制备了两种稳定性不同的可以释放小尺寸纳米颗粒的微米组装体,并对其释放纳米颗粒的性能进行了研究。本论文的主要内容分为以下两部分:1.为了建立准确的胶束完整性定量方法,我们选择了具有大斯托克斯位移的荧光分子NBD-X和MS735,分别键合在... 

【文章来源】：中国科学技术大学安徽省 211工程院校 985工程院校

【文章页数】：114 页

【学位级别】：博士

【部分图文】：

图１．３基于高分子的不同类型的纳米药物递送系统示意图［３１］

章绪论???免疫细胞（如单核巨噬细胞、内皮网状系统中的巨噬细胞等）吞嗟清除。进入肿??瘤组织后，纳米药物还需要克服肿瘤组织致密的细胞外基质和较高的间质压渗透??进入肿瘤深部组织，然后被癌细胞高效摄龋由于纳米药物通常是通过内吞的方??式被癌细胞摄取，所以纳米药物需要从内含体或者溶酶体中逃逸进入细胞质中，??最终快速释放药物作用于靶标，杀伤癌细胞［５８，?６２］。而研宄表明，纳米药物的各??种不同性质（如尺寸、表面物理化学性质、形状、胶束完整性等）都会影响纳米??药物的体内命运（图１．５）。??Ｎａｎｏ?ｐａｒｔｉｃｌｅ??．，參??Ｐｈｙｓｉｃａｌ?Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ?Ｖ＂?￣￣１?Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ??Ｍ?ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ?（ｃｈｅｍｉｃａｌ?ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）?＾?ｌｉｇａｎｄ??？?？?Ｓｉｚｅ?？?Ｓｕｒｆａｃｅ?？?Ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ?（ｎａｔｕｒａｌ?ａｎｄ?ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ?ｌｉｐｉｄｓ）?一?？?Ｓｍａｌｌ?ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ??＾?？?Ｇｅｏｍｅｔｒｙ?ｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃｉｔｙ．?？?Ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ?ＮＰｓ?（ｄｅｇｒａｄａｂｌｅ?ａｎｄ?ｎｏｎ－ｄｅｇｒａｄａｂｌｅ?ｐｏｌｙｍｅｒｓ）?？?Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ?ａｎｄ??２?？?Ｓｕｒｆａｃｅ?ｃｈａｒｇｅ?ｒｏｕｇｈｎｅｓｓ?ａｎｄ?？?Ｍｉｃｅｌｌｅｓ?（ａｍｐｈｉｐｈｉｌｉｃ?ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ）?ｆｒａｇｍｅｎｔｓ??ａ?（ｚｅｔａ?ｐｏｔｅｎｔｉａＯ?ｃｕｒｖａｔｕｒｅ?？?Ｄｅｎｄｒｉｍｅｒｓ?（ｂｒａｎｃｈｅｄ?ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｂ）?？?Ａｐｔａｍｅｒｓ?ａｎｄ??２?？?Ｐｏｒｏｓ

集在肿瘤部位［６５］。Ｍａｄｅｒ课题组则??发现?１１１?ｎｍ?和?１４１?ｎｍ?的聚乙二醇－聚乳酸［ｐｏｌｙ（ｅｔｈｙｌｅｎｅｇｌｙｃｏｌ）－ｐｏｌｙ－（ｌａｃｔｉｄｅ），??ＰＥＧ－ＰＬＡ］纳米颗粒可以有效富集到肿瘤部位，而稍大一点的１６６ｎｍ的颗粒则很??快被肝脏清除，肿瘤富集量偏低［６６］。Ｋａｔａｏｋａ课题组发现尽管３０、５０、７０和１００??ｎｍ的高分子胶束在小鼠体内的循环情况接近，但是只有３０?ｎｍ的颗粒才能有效??地渗透进入致密的胰腺癌肿瘤组织中，从而有效抑制癌症生长（图１．６）?［６７］。??Ｓｈｅｎ课题组的研究结果相似，他们研宄了?２０ｎｍ－３００ｎｍ的键合ＳＮ３８的聚乙二??醇－聚己内酯［ｐｏｌｙ（ｅｔｈｙｌｅｎｅ?ｇｌｙｃｏｌ）－ｐｏｌｙ（ｃａｐｒｏｌａｃｔｏｎｅ），?ＰＥＧ－ＰＣＬ］胶束的循环、肿瘤??富集、渗透和抑瘤效果，发现尽管１００?ｎｍ的胶束在肿瘤的富集量更大，但是３０??ｎｍ的胶束渗透效果更好，最终３０?ｎｍ的胶束抑制肿瘤的效果更好［６８］。??３?ｂ?ＰＢＳ?３０?ｎｍ?５０?ｎｍ?７０?ｎｍ?１００?ｎｍ??ｉｎｎ??ｌｌｌｌｌｌ??图１．６荧光标记的不同尺寸的ＤＡＣＨＰｔ／ｍ纳米颗粒在肿瘤中的微观分布（ａ－ｄ）。Ｃ２６肿瘤??（ａ）和ＢｘＰＣ３肿瘤（ｃ）的Ｈ＆Ｅ染色成像；静脉注射荧光标记的不同尺寸的胶束??后２４ｈ的Ｃ２６肿瘤（ｃ）和ＢｘＰＣ３肿瘤（ｄ）组织的荧光成像；胶束通过Ａｌｅｘａ５９４??（红色）进行标记，血管通过ＰＥＣＡＭ－１和Ａｌｅｘａ?４８８标记的二抗（绿色）进行标??记，标尺为５０?ｍｍ?［６７］。??１０??

【参考文献】：
期刊论文
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本文编号：2998363