苯硼酸功能化的智能纳米药物传递系统
发布时间：2021-02-01 09:54
为了最大程度地利用实体瘤的高渗透与滞留（EPR）效应,纳米药物需要在体内实现长循环。因此,纳米药物通常使用聚乙二醇（PEG）修饰以减少蛋白吸附,单核吞噬细胞系统的清除,以及延长药物循环时间。然而,PEG化也限制了肿瘤细胞对纳米药物的摄取,限制了靶向肿瘤细胞的有效的药物递送。本论文为解决以上问题,选取苯硼酸（PBA）为靶向基团,制备了一系列载药胶束,并对其药物传递效果进行评价。论文第一章首先对纳米药物传递系统、聚合物胶束、PEG化、PEG困境及PBA的生物应用前景进行概述,随后提出论文研究思路和主要内容。随后在第二章中以喜树碱（CPT）为模型药物,设计并合成了聚合物PEGBC-PGlu-ss-CPT,并以此制备了一种CPT前药胶束PEG-BC@PGlu-ss-CPT作为智能纳米平台,以增强细胞摄取和实现CPT的还原响应的控制释放。通过引入苯硼酸酯键,实现了酸触发的PEG壳层的脱去,随后暴露出的苯硼酸基团介导内吞,增强细胞摄取。此外,CPT通过二硫键与前药单体结合,实现了还原条件触发的药物释放。合成的聚合物前药在水溶液中能够自组装成球形纳米胶束。同时,与唾液酸低表达的HL7702细胞相比,...
【文章来源】：华东师范大学上海市 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：191 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
纳米药物传递系统典型实例[2]
华东师范大学博士学位论文2随着纳米科技的发展，纳米技术与医药领域相结合诞生了纳米药物传递系统（又称为纳米药物），如图1-1所示，纳米药物传递系统包含诸多类型[2]。在现有的药物传递系统中，纳米药物传递系统具有巨大的潜力[3]。其明显优势包括：（1）由于靶点的药物浓度的急剧增加而提高了治疗效果；（2）较低的用药频率，有助于减少药物剂量；（3）减少药物不良反应和脱靶毒性；（4）克服与药物相关的问题，如药物代谢动力学差，酶降解和低特异性，改善药代动力学和药效学特征；（5）适合递送治疗指数低的药物；（6）降低治疗的总成本[4,5]。因为纳米药物有可能直接解决现有药物制剂的缺陷，所以制药企业对纳米药物开发具有浓厚兴趣并斥巨额投资[6]。通常情况下，纳米医药产品从基础研究到商业化会经历五个发展阶段，包括基础研究阶段、应用发展阶段、临床前动物研究阶段、临床研究阶段和商品化阶段（图1-2）。图1-2.纳米药物发展的五个阶段[6]纳米药物已经成为全球研究热点，而且目前已有各种各样的纳米药物实现商业化，用于治疗癌症[7–10]、病原菌感染[11–17]、骨科疾病[18–21]、心脏/血管疾病[22–24]、炎症/免疫系统疾病[25,26]、内分泌/外分泌疾病[27–29]甚至退行性疾病[30–35]等。1.1.2纳米药物传递系统在肿瘤治疗中的研究进展将治疗药物高选择性地传递至实体瘤一直被认为是实现疾病长期缓解和治愈的主要挑战之一。选择性地增加肿瘤治疗药物的浓度一直是大量纳米药物传
华东师范大学博士学位论文5图1-4.聚合物胶束负载药物的物理和化学方式[58]对于两亲性聚合物胶束而言，用来构建亲水壳层的聚合物通常有聚乙二醇（PEG）、聚乙烯醇（PVA）、聚乙烯亚胺（PEI）、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）和天然多糖等。用于构建疏水内核的聚合物通常有聚乳酸（PLA）、聚乳酸-乙醇酸共聚物（PLGA）和聚己内酯（PCL）等。聚合物胶束具有独特的特性，比如分子量高、稳定性好、解离速度慢、被包封的药物在体内滞留时间长、药物在靶点的特异性积累高[58,59]。这些特性与胶束的结构组成有关，因此通过优化胶束的结构组成能够加强聚合物胶束的性能。总而言之通过胶束的合理设计，使胶束的组成、大小和特性能够克服药物传递中的生理障屏进而顺利发挥疗效至关重要。1.2.2聚合物胶束在体内传递过程中面临的挑战通过静脉途径给药的聚合物胶束等纳米药物在传递过程中会遇到的一系列连续的生物学屏障，如图1-5所示，主要是单核吞噬细胞系统（MPS）的调理作用/隔离作用，血液流变学和血管流体动力学的限制，较高的肿瘤内部压力（肿瘤组织间隙液压），有效的细胞膜内化和随后的溶酶体逃逸，源自药物外排泵的多药耐药。这些障碍阻碍了有效的、特异性的肿瘤靶向给药。
【参考文献】：
期刊论文
[1]Recent progress in drug delivery[J]. Chong Li,Jiancheng Wang,Yiguang Wang,Huile Gao,Gang Wei,Yongzhuo Huang,Haijun Yu,Yong Gan,Yongjun Wang,Lin Mei,Huabing Chen,Haiyan Hu,Zhiping Zhang,Yiguang Jin. Acta Pharmaceutica Sinica B. 2019(06)
[2]Recent advances in nano scaffolds for bone repair[J]. Huan Yi,Fawad Ur Rehman,Chunqiu Zhao,Bin Liu,Nongyue He. Bone Research. 2016(04)
本文编号：3012586
【文章来源】：华东师范大学上海市 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：191 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
纳米药物传递系统典型实例[2]
华东师范大学博士学位论文2随着纳米科技的发展，纳米技术与医药领域相结合诞生了纳米药物传递系统（又称为纳米药物），如图1-1所示，纳米药物传递系统包含诸多类型[2]。在现有的药物传递系统中，纳米药物传递系统具有巨大的潜力[3]。其明显优势包括：（1）由于靶点的药物浓度的急剧增加而提高了治疗效果；（2）较低的用药频率，有助于减少药物剂量；（3）减少药物不良反应和脱靶毒性；（4）克服与药物相关的问题，如药物代谢动力学差，酶降解和低特异性，改善药代动力学和药效学特征；（5）适合递送治疗指数低的药物；（6）降低治疗的总成本[4,5]。因为纳米药物有可能直接解决现有药物制剂的缺陷，所以制药企业对纳米药物开发具有浓厚兴趣并斥巨额投资[6]。通常情况下，纳米医药产品从基础研究到商业化会经历五个发展阶段，包括基础研究阶段、应用发展阶段、临床前动物研究阶段、临床研究阶段和商品化阶段（图1-2）。图1-2.纳米药物发展的五个阶段[6]纳米药物已经成为全球研究热点，而且目前已有各种各样的纳米药物实现商业化，用于治疗癌症[7–10]、病原菌感染[11–17]、骨科疾病[18–21]、心脏/血管疾病[22–24]、炎症/免疫系统疾病[25,26]、内分泌/外分泌疾病[27–29]甚至退行性疾病[30–35]等。1.1.2纳米药物传递系统在肿瘤治疗中的研究进展将治疗药物高选择性地传递至实体瘤一直被认为是实现疾病长期缓解和治愈的主要挑战之一。选择性地增加肿瘤治疗药物的浓度一直是大量纳米药物传
华东师范大学博士学位论文5图1-4.聚合物胶束负载药物的物理和化学方式[58]对于两亲性聚合物胶束而言，用来构建亲水壳层的聚合物通常有聚乙二醇（PEG）、聚乙烯醇（PVA）、聚乙烯亚胺（PEI）、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）和天然多糖等。用于构建疏水内核的聚合物通常有聚乳酸（PLA）、聚乳酸-乙醇酸共聚物（PLGA）和聚己内酯（PCL）等。聚合物胶束具有独特的特性，比如分子量高、稳定性好、解离速度慢、被包封的药物在体内滞留时间长、药物在靶点的特异性积累高[58,59]。这些特性与胶束的结构组成有关，因此通过优化胶束的结构组成能够加强聚合物胶束的性能。总而言之通过胶束的合理设计，使胶束的组成、大小和特性能够克服药物传递中的生理障屏进而顺利发挥疗效至关重要。1.2.2聚合物胶束在体内传递过程中面临的挑战通过静脉途径给药的聚合物胶束等纳米药物在传递过程中会遇到的一系列连续的生物学屏障，如图1-5所示，主要是单核吞噬细胞系统（MPS）的调理作用/隔离作用，血液流变学和血管流体动力学的限制，较高的肿瘤内部压力（肿瘤组织间隙液压），有效的细胞膜内化和随后的溶酶体逃逸，源自药物外排泵的多药耐药。这些障碍阻碍了有效的、特异性的肿瘤靶向给药。
【参考文献】：
期刊论文
[1]Recent progress in drug delivery[J]. Chong Li,Jiancheng Wang,Yiguang Wang,Huile Gao,Gang Wei,Yongzhuo Huang,Haijun Yu,Yong Gan,Yongjun Wang,Lin Mei,Huabing Chen,Haiyan Hu,Zhiping Zhang,Yiguang Jin. Acta Pharmaceutica Sinica B. 2019(06)
[2]Recent advances in nano scaffolds for bone repair[J]. Huan Yi,Fawad Ur Rehman,Chunqiu Zhao,Bin Liu,Nongyue He. Bone Research. 2016(04)
本文编号：3012586
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