基于碳氢键官能团化的喹唑啉衍生物构建

发布时间：2017-04-13 06:09

  本文关键词：基于碳氢键官能团化的喹唑啉衍生物构建，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：随着人们环保意识的增强,过渡金属催化的C-H/H-X(X=C,N,O)键交叉脱氢偶联反应构建C-X键已成为有机合成中的一大热点。惰性C-H键的官能团化策略避免了底物分子的预修饰,也减少了反应的废弃物,缩短了反应流程,是一种原子和步骤经济性都十分理想的环境友好型反应。虽然过渡金属催化的C-H键官能团化已取得了重大进展,但催化剂本身的价格,以及随之而来产物中重金属的残留,是实际应用中亟需解决的问题,这在药物分子的合成中尤其重要。因此,无金属C-H键官能团化具有重要的研究意义。目前,甲苯衍生物苄位C-H键氨基化的方法还相对较少,典型例子包括金属催化、碘盐催化和高价碘介导的交叉脱氢偶联氨基化反应,氮源局限于磺酰胺、碳酰胺和氮唑。此外,目前鲜有甲基(杂)芳烃通过苄位氨基化策略构建含氮杂环的例子。喹唑啉衍生物作为一类重要的氮杂环,因其多样的生物活性,尤其在抗癌方面的突出表现,已经引起越来越多的关注。多种具有喹唑啉母核结构的替尼类药物,如拉帕替尼、吉非替尼和厄洛替尼都已成功应用于癌症治疗。考虑到喹唑啉衍生物的重要性,无金属的合成方法具有很高的研究价值。本论文中,我们主要研究无金属苄位C-H键氨基化串联策略实现喹唑啉的温和、高效、绿色的合成方法。另外,我们研究了喹唑啉分子的反应活性,发展了无金属C(sp2)-H键官能团化实现喹唑啉结构修饰的方法。文论文主要包括以下4个方面的工作：第一部分：无金属双重C(sp3)-H氨基化反应构建喹唑酮我们发展了直接从邻氨基苯甲酰胺和甲基芳烃构建喹唑酮的方法。这是氧化剂DTBP介导的串联反应,涉及双重氧化C-N键偶联,与之前从甲基(杂)芳烃构建杂环的方法不同,我们的反应无需过渡金属催化剂。此外,常用溶剂,如DMSO,DMF和DMA也可参与相似的环化反应,反应中涉及C(sp3)-S或C(sp3)-N的断裂和C-N键的形成。第二部分：KI催化甲基芳烃苄位C(sp3)-H氨基化：三组分合成喹唑啉我们发展了无金属催化三组分合成2-芳基喹唑啉的新方法。廉价的无机铵NH4OAc和商品化甲基芳烃中的苄位甲基,分别成为喹唑啉3位的氮源和2位的碳源。这是首例甲基芳烃参与的多组分构建杂环的例子。第三部分：Bu4NI催化C-H键氨基化策略串联构建咪唑[1,5-c]喹唑啉无金属催化下,通过苄位C-H键官能团化串联反应,我们开发了合成咪唑[1,5-c]喹唑啉的高效方法。这一转化具有很广泛的底物范围,商品化的苄胺和a-氨基酸都能参与反应,并能放大到克级。这一方法不仅提供了一条构建咪唑-N-杂环的新颖途径,而且也是为数不多的苄位1°C-H键与烷基伯胺的氧化偶联反应之一。第四部分：KOtBu介导的喹唑啉对端炔的立体选择性加成反应在KOtBu介导下,我们实现了端炔对喹唑啉4位的烯基化反应,无需任何过渡金属催化剂。反应可在非常温和的条件下进行,很短时间内即能转化完全,产物是高度立体专一的反式烯烃。这一策略提供了一条喹唑啉结构修饰的新方法,为扩展喹唑啉结构多样性及寻找具有潜在生物活性的衍生物打下了良好的基础。
【关键词】：苄位C-H键官能团化 交叉脱氢偶联 无金属 喹唑啉 碘催化 串联反应 自由基反应
【学位授予单位】：南京大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：O626
【目录】：

• 中文摘要7-9
• 英文摘要9-12
• 第一章 绪论12-47
• 1.1 苄位C-H键经交叉脱氢偶联反应构建C-X键(X=C,N,O)12-30
• 1.1.1 C-H键官能团化的意义12
• 1.1.2 C-H键官能团化的研究现状12-14
• 1.1.3 苄位C(sp~3)-H键官能团化14
• 1.1.4 苄位C(sp~3)-H键官能团化构建C-C键14-20
• 1.1.5 苄位C(sp~3)-H键官能团化构建C-N键20-25
• 1.1.6 苄位C(sp~3)-H键官能团化构建C-O键25-29
• 1.1.7 总结和展望29-30
• 1.2 喹唑啉衍生物的生物活性30-31
• 1.3 喹唑啉衍生物的合成31-39
• 1.3.1 以邻氨基苄胺为原料31-32
• 1.3.2 以邻氨基苯基酮肟为原料32-33
• 1.3.3 以邻氨基芳基酮为原料33-35
• 1.3.4 以邻位取代的卤苯为原料35-36
• 1.3.5 以单官能团取代苯环为原料36-39
• 1.4 立题依据39-40
• 1.5 参考文献40-47
• 第二章 无金属双重C(sp~3)-H氨基化反应构建喹唑酮47-69
• 2.1 研究背景47-51
• 2.2 实验结果与讨论51-56
• 2.3 本章小结56-57
• 2.4 实验部分57
• 2.5 产物表征57-66
• 2.6 参考文献66-69
• 第三章 KI催化甲基芳烃苄位C(sp~3)-H氨基化：三组分合成喹唑啉69-87
• 3.1 研究背景69-72
• 3.2 实验结果与讨论72-77
• 3.3 本章小结77-78
• 3.4 实验部分78-79
• 3.5 喹唑啉3和化合物4、5的表征数据79-85
• 3.6 参考文献85-87
• 第四章 Bu_4NI催化C-H键氨基化策略串联构建咪唑[1,5-c]喹唑啉87-112
• 4.1 研究背景87-92
• 4.2 实验结果与讨论92-97
• 4.3 本章小结97
• 4.4 实验部分97-99
• 4.5 产物表征99-109
• 4.6 参考文献109-112
• 第五章 KOtBu介导的喹唑啉对端炔的立体选择性加成反应112-133
• 5.1 研究背景112-114
• 5.2 实验结果与讨论114-120
• 5.3 本章小结120
• 5.4 实验部分120-121
• 5.5 产物表征121-130
• 5.6 参考文献130-133
• 博士期间已发表和待发表论文133-134
• 致谢134-135

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本文编号：302962