BRD4蛋白抑制剂发现及作用机制的分子模拟研究
发布时间：2021-05-11 22:25
表观遗传（epigenetic inheritance）是指在不通过传统的“中心法则”中DNA复制、RNA转录翻译、蛋白质表达的方式来改变遗传性状,而是在不改变遗传物质的情况下直接改变遗传性状且具有遗传特性的生物学现象。目前表观遗传主要是通过对DNA修饰、组蛋白翻译后修饰和非编码RNA的调控等方式进行,研究发现其与多种疾病相关。近年来,表观遗传类蛋白（epigenetic protein）逐渐成为了新的一类潜在的药物作用靶标,在药物研发中受到越来越多的关注。溴结构域蛋白4（bromodomain-containing protein 4,BRD4）是研究较多的溴结构域和超末端结构蛋白（bromodomain and extra-terminal,BET）家族成员,是实体瘤、白血病及纤维化等疾病药物设计和发现的热点靶标。到目前为止,已有多种类型的BRD4抑制剂进入了临床研究阶段,但仅有Fedratinib一种抑制剂成功上市,因此发现新颖结构的BRD4抑制剂仍然具有非常重要的意义。BRD4作为表观遗传家族蛋白的一员,因其在行使生物功能时主要以蛋白-蛋白相互作用（proteinprotein...
【文章来源】：兰州大学甘肃省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：183 页
【学位级别】：博士
【文章目录】：
中文摘要
Abstract
第一章 绪论
1.1 表观遗传蛋白概述
1.1.1 表观遗传蛋白的功能
1.1.2 表观遗传蛋白药物靶标及抑制剂
1.1.3 BET蛋白亚家族及BRD4蛋白概述
1.2 新药研发与计算机辅助药物设计
1.2.1 计算机辅助药物设计概述
1.2.2 虚拟筛选及分子对接概述
1.2.3 分子动力学模拟概述
1.3 酶活性实验方法
1.4 论文选题思路
参考文献
第二章 分子对接软件对表观遗传相关蛋白与小分子相互作用计算的适用性评测
2.1 引言
2.2 材料与方法
2.2.1 结构准备
2.2.2 参数设置
2.2.3 评测指标
2.3 结果与讨论
2.3.1 构象采样能力
2.3.2 对接打分能力
2.3.3 活性分子筛选能力
2.4 本章小结
参考文献
第三章 基于结晶水网络策略的BRD4抑制剂发现和验证
3.1 引言
3.2 材料与方法
3.2.1 结晶水网络性质计算
3.2.2 基于交叉对接方法的构象搜索能力及筛选能力评估
3.2.3 基于分子对接的虚拟筛选
3.2.4 均相时间分辨荧光实验
3.2.5 分子动力学模拟
3.2.6 MM-GBSA结合自由能计算及分解
3.2.7 分子动力学模拟轨迹分析
3.3 结果与讨论
3.3.1 水网络分析
3.3.2 基于分子对接的虚拟筛选表现
3.3.3 均相时间分辨荧光实验识别苗头化合物
3.3.4 结晶水网络分析
3.3.5 BRD4中与苗头化合物相互作用的关键残基
3.3.6 苗头化合物在BRD4活性位点的构象空间分析
3.4 本章小结
参考文献
第四章 基于数据库优化策略的BRD4抑制剂发现和验证
4.1 引言
4.2 材料与方法
4.2.1 标准化流程处理化合物数据库
4.2.2 受体蛋白的处理
4.2.3 基于分子对接的虚拟筛选
4.2.4 均相时间分辨荧光实验
4.2.5 相似性搜索及构效关系确定
4.3 结果与讨论
4.3.1 均相时间分辨荧光实验识别苗头化合物
4.3.2 苗头化合物及同系物的构效关系分析
4.4 本章小结
参考文献
第五章 BRD4蛋白与其抑制剂相互作用的分子模拟研究
5.1 引言
5.2 材料与方法
5.2.1 体系的构建与准备
5.2.2 常规分子动力学与MM-GBSA结合自由能计算
5.2.3 常规动力学轨迹分析
5.2.4 伞形采样模拟
5.3 结果与讨论
5.3.1 抑制剂与BRD4-BD1的相互作用模式分析
5.3.2 抑制剂与关键氨基酸残基的相互作用
5.3.3 抑制剂的解离机制
5.4 本章小结
参考文献
第六章 总结与展望
作者简历
在学期间研究成果
致谢
附录
本文编号：3182215
【文章来源】：兰州大学甘肃省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：183 页
【学位级别】：博士
【文章目录】：
中文摘要
Abstract
第一章 绪论
1.1 表观遗传蛋白概述
1.1.1 表观遗传蛋白的功能
1.1.2 表观遗传蛋白药物靶标及抑制剂
1.1.3 BET蛋白亚家族及BRD4蛋白概述
1.2 新药研发与计算机辅助药物设计
1.2.1 计算机辅助药物设计概述
1.2.2 虚拟筛选及分子对接概述
1.2.3 分子动力学模拟概述
1.3 酶活性实验方法
1.4 论文选题思路
参考文献
第二章 分子对接软件对表观遗传相关蛋白与小分子相互作用计算的适用性评测
2.1 引言
2.2 材料与方法
2.2.1 结构准备
2.2.2 参数设置
2.2.3 评测指标
2.3 结果与讨论
2.3.1 构象采样能力
2.3.2 对接打分能力
2.3.3 活性分子筛选能力
2.4 本章小结
参考文献
第三章 基于结晶水网络策略的BRD4抑制剂发现和验证
3.1 引言
3.2 材料与方法
3.2.1 结晶水网络性质计算
3.2.2 基于交叉对接方法的构象搜索能力及筛选能力评估
3.2.3 基于分子对接的虚拟筛选
3.2.4 均相时间分辨荧光实验
3.2.5 分子动力学模拟
3.2.6 MM-GBSA结合自由能计算及分解
3.2.7 分子动力学模拟轨迹分析
3.3 结果与讨论
3.3.1 水网络分析
3.3.2 基于分子对接的虚拟筛选表现
3.3.3 均相时间分辨荧光实验识别苗头化合物
3.3.4 结晶水网络分析
3.3.5 BRD4中与苗头化合物相互作用的关键残基
3.3.6 苗头化合物在BRD4活性位点的构象空间分析
3.4 本章小结
参考文献
第四章 基于数据库优化策略的BRD4抑制剂发现和验证
4.1 引言
4.2 材料与方法
4.2.1 标准化流程处理化合物数据库
4.2.2 受体蛋白的处理
4.2.3 基于分子对接的虚拟筛选
4.2.4 均相时间分辨荧光实验
4.2.5 相似性搜索及构效关系确定
4.3 结果与讨论
4.3.1 均相时间分辨荧光实验识别苗头化合物
4.3.2 苗头化合物及同系物的构效关系分析
4.4 本章小结
参考文献
第五章 BRD4蛋白与其抑制剂相互作用的分子模拟研究
5.1 引言
5.2 材料与方法
5.2.1 体系的构建与准备
5.2.2 常规分子动力学与MM-GBSA结合自由能计算
5.2.3 常规动力学轨迹分析
5.2.4 伞形采样模拟
5.3 结果与讨论
5.3.1 抑制剂与BRD4-BD1的相互作用模式分析
5.3.2 抑制剂与关键氨基酸残基的相互作用
5.3.3 抑制剂的解离机制
5.4 本章小结
参考文献
第六章 总结与展望
作者简历
在学期间研究成果
致谢
附录
本文编号：3182215
本文链接：https://www.wllwen.com/shoufeilunwen/gckjbs/3182215.html
